Dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

Zapalenie stawów

w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit

Przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit, charakteryzujące występowaniem częstych powikłań jelitowych i pozajelitowych, stanowią problem interdyscyplinarny.

Spondyloartropatie seronegatywne są niejednorodną grupą chorób, charakteryzującą się zapaleniem stawów kręgosłupa oraz nieobecnością czynnika reumatoidalnego. Kryteria diagnostyczne spondyloartropatii seronegatywnych opracowane przez European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) oraz kryteria Amora przedstawiono w tabelach 1 i 2. Do grupy tej zaliczamy: zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS), reaktywne zapalenie stawów (w tym zespół Reitera), zapalenie stawów towarzyszące chorobom jelit (w przebiegu nieswoistych przewlekłych zapaleń jelit, choroby Whipple’a i u osób operowanych z powodu otyłości – jejunoileostomia, jejunocolonostomia), zespół SAPHO oraz niezróżnicowaną spondyloartropatię seronegatywną. Tematem poniższego artykułu jest zapalenie stawów w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit, będące podgrupą spondyloartropatii seronegatywnych.

W grupie chorób określanych mianem przewlekłych nieswoistych zapaleń jelit (PNZJ) wyróżnia się chorobę Crohna (w Polsce nazywaną chorobą Leśniowskiego-Crohna), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa) i nieokreślone zapalenie jelita grubego. PNZJ charakteryzują się wybitnie przewlekłym przebiegiem, z następującymi po sobie okresami remisji i zaostrzeń oraz występowaniem częstych powikłań jelitowych i pozajelitowych.  Fakt ten czyni z tych schorzeń problem interdyscyplinarny dotyczący zarówno internistów, gastrologów, reumatologów, jak i chirurgów, dermatologów, okulistów i psychologów           

Epidemiologia

 Zapadalność na wrzodziejące zapalenie jelita grubego waha się w populacji europejskiej od 4 do 19/100 000/rok, bez wyraźnej dominacji jednej z płci. Szczyt zachorowań przypada na 20–40 lat. W 80% przypadków choroba objawia się zapaleniem dystalnego odcinka jelita grubego i odbytnicy, a w 20% dotyczy całej okrężnicy. Liczba zachorowań od kilkunastu lat nie ulega zmianie. Wydaje się, że choroba Crohna występuje rzadziej niż wrzodziejące zapalenie jelita grubego – zapadalność szacuje się na 5–7/ 100 000/rok Chorują głównie osoby młode w wieku 15–25 lat. W ostatnich dekadach XX wieku obserwowano wzrost zachorowalności na chorobę Crohna w krajach rozwiniętych.

Etiologia i etiopatogeneza

Pomimo wielu badań nie udało sie do tej pory określić jednoznacznie czynników etiologicznych odpowiedzialnych za występowanie nieswoistych zapaleń jelit. PNZJ uważa się za grupę chorób uwarunkowanych wieloczynnikowo, w których na skutek równoczesnego wystąpienia predyspozycji genetycznej i czynników środowiskowych dochodzi do rozwoju schorzenia. Jednym z opisywanych czynników genetycznych jest mutacja genuCARD15/NOD, którą stwierdza sie u około 15–30% pacjentów z choroba Crohna. Czynnikami środowiskowymi, którym przypisuje się istotną rolę w etiopatogenezie PNZJ, są: palenie tytoniu, dieta, infekcje, leki, stres oraz zanieczyszczenia przemysłowe.

Niezależnie jednak od czynników etiologicznych udział mechanizmów immunologicznych w patogenezie PNZJ nie budzi obecnie wątpliwości. Wrodzone lub nabyte defekty bariery śluzówkowej umożliwiają wnikanie antygenów ze światła jelit i stymulację układu odpornościowego. W przypadku zaburzonych mechanizmów regulacji prowadzi to do nadmiernej aktywacji limfocytów T pomocniczych (Th) o fenotypie CD4. Konsekwencją tego jest aktywacja pozostałych komórek immunologicznie kompetentnych i nadprodukcja cytokin prozapalnych z równoczesnym spadkiem syntezy cytokin o działaniu przeciwzapalnym. W chorobie Crohna przeważa aktywacja limfocytów Th1 wytwarzających cytokiny charakterystyczne dla komórkowego typu odpowiedzi immunologicznej, do których należą interleukina 2 (IL-2), interferon gamma (INF-γ) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kluczową rolę w tych procesach zdaje się odgrywać TNF-α, który łącząc się ze swoim receptorem błonowym, aktywuje jądrowy czynnik transkrypcji kappa B (NF-κB), który następnie, wnikając z cytoplazmy do jądra komórkowego, nasila transkrypcję genów dla mediatorów stanu zapalnego. Wynikiem działania cytokin jest zwiększenie liczby cząstek adhezyjnych i migracja limfocytów, makrofagów, jak również angiogeneza i proliferacja fibroblastów. W patogenezie przewlekłego stanu zapalnego, jaki występuje w chorobie Crohna, istotny jest brak równowagi między cytokinami prozapalnymi (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12), będącymi w przewadze, a cytokinami przeciwzapalnymi (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13). W obrębie zmienionej zapalnie tkanki stwierdza się wzrost liczby komórek plazmatycznych, limfocytów, makrofagów i neutrofili. Jest to skutek zależnej od cytokin ekspresji adhezyn śródbłonka (ELAM,  endothelial-leukocyte adhesion molecule, ICAM-1, intracellular adhesion molecule-1).

U chorych na wrzodziejące zapalenie jelita grubego dominuje aktywacja subpopulacji komórek Th2, produkujących cytokiny odpowiedzialne za humoralny typ odpowiedzi immunologicznej ze zwiększoną produkcją przeciwciał. Towarzyszy temu nadprodukcja IL-5 i IL-10 przy niezmienionym wydzielaniu INF-γ.

Nadmiar miejscowo wytworzonych mediatorów zapalenia oraz krążące kompleksy immunologiczne prowadzą do wystąpienia reakcji zapalnych w narządach innych niż jelito, takich jak skóra, oczy i stawy.

Zmiany w przewodzie pokarmowym

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest rozlanym procesem zapalnym ograniczonym do błony śluzowej odbytnicy lub odbytnicy i okrężnicy, często prowadzącym do powstawania owrzodzeń. Choroba Crohna, jako przewlekłe zapalenie ziarniniakowe obejmujące całą grubość ściany jelita, może dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego od jamy ustnej do odbytu. Podstawową różnicą w obu jednostkach chorobowych jest lokalizacja zmian zapalnych w przewodzie pokarmowym. O ile wrzodziejące zapalenie jelita grubego dotyczy wyłącznie okrężnicy, o tyle zmiany w chorobie Crohna mogą być zlokalizowane w każdym odcinku przewodu pokarmowego. Zajęcie odbytnicy i ciągłość zmian na całym obwodzie jelita, z różnie nasilonymi zmianami proksymalnej części okrężnicy, jest charakterystyczne dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Natomiast odcinkowość procesu zapalnego, jego niesymetryczność i rzadziej stwierdzane zapalenie odbytnicy to cechy choroby Crohna. Najczęściej dotyczy ona końcowego odcinka jelita krętego i kątnicy (50–60% przypadków), okrężnicy (20–30%), jelita czczego (25–30%), rzadko dwunastnicy, żołądka, przełyku i jamy ustnej (3–5%).

Odmienny jest również obraz endoskopowy w obu chorobach. Błona śluzowa  jelita w kolejnych stadiach rozwoju zapalenia we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego traci prawidłowy rysunek naczyniowy wskutek rozlanego przekrwienia, staje się krwawliwa, początkowo przy kontakcie z endoskopem, następnie krwawienie jest samoistne. W dalszych etapach pojawiają się wybroczyny, nadżerki i wreszcie płaskie, nieregularne owrzodzenia, położone na rumieniowo zmienionej błonie śluzowej. Natomiast najwcześniejszymi objawami endoskopowymi choroby Crohna są aftowe nadżerki na makroskopowo niezmienionej błonie śluzowej. Owrzodzenia, które obserwuje się w pełni rozwiniętej chorobie Crohna, są zwykle głębokie, wysztancowane, często układają się wzdłuż długiej osi jelita i są wyrazem głębokiej penetracji procesu zapalnego w głąb ściany jelita. Drążące uszkodzenia śluzówki stanowią punkt wyjścia tak charakterystycznych dla choroby Crohna przetok zewnętrznych, najczęściej okołoodbytniczych i wewnątrzjelitowych, jak również ropni międzypętlowych. W obu przypadkach, zazwyczaj przy długotrwałym przebiegu, nacieczone i obrzęknięte fragmenty błony śluzowej mogą tworzyć obraz pseudopolipów. Charakterystyczną cechą obrazu endoskopowego w chorobie Crohna jest odcinkowość zmian. Obszar zmieniony jest wyraźnie, ostro odgraniczony od sąsiadujących niezmienionych makroskopowo odcinków błony śluzowej jelita.

Przebieg kliniczny

Obraz kliniczny PNZJ zależy od rozległości zmian, aktywności procesu zapalnego i obecności objawów pozajelitowych, a w przypadku choroby Crohna również od lokalizacji zmian.

Początek choroby Crohna jest zazwyczaj podstępny, a łagodne przemijające objawy mogą na kilka miesięcy, a nawet lat, wyprzedzać postawienie rozpoznania. Bóle brzucha, biegunka, stany podgorączkowe i ogólne osłabienie są najczęstszymi dolegliwościami początkowymi u pacjentów z chorobą Crohna. Przetoki i ropnie okołoodbytnicze, cechujące się nawrotowością pomimo leczenia chirurgicznego, mogą być niekiedy pierwszą manifestacją choroby. W miarę jej postępu dochodzi do stopniowego spadku masy ciała (u ok. 50% chorych stwierdza się ubytek 5–10% masy ciała w ciągu pierwszych lat trwania schorzenia). Przebieg kliniczny choroby Crohna ma charakter przewlekły z okresami zaostrzeń i remisji. Przeważnie obserwuje się stopniowe pogarszanie się stanu zdrowia, okresy bezobjawowe stają się coraz krótsze, a postępujące wychudzenie, niedokrwistość i inne objawy niedoborowe mogą prowadzić do trwałego inwalidztwa, a nawet zgonu chorego. Jednak u 15–20% pacjentów choroba ma przebieg łagodny, z niewielkim upośledzeniem jakości życia.

Początek wrzodziejącego zapalenia jelita grubego bywa podstępny lub nagły. Najbardziej charakterystycznym objawem jest biegunka z domieszką krwi, śluzu i ropy w stolcu. W postaci łagodnej chorzy czują się względnie dobrze. W ciężkich zaostrzeniach obserwuje się gorączkę, tachykardię i utratę masy ciała. Biegunka jest tak nasilona, że występuje zarówno w dzień, jak i w nocy, prowadząc do odwodnienia, niedokrwistości i zaburzeń elektrolitowych. W większości przypadków wrzodziejące zapalenie jelita grubego ma przebieg przewlekły z okresami zaostrzeń i remisji. Częstość zaostrzeń może wahać się od kilku rocznie do 1–2 na przestrzeni kilku lat.

Objawy pozajelitowe

Objawy pozajelitowe są częste zarówno u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, jak i u pacjentów z chorobą Crohna. Mogą być one zależne lub niezależne od aktywności choroby, co obrazuje tabela 4. Najczęstsze objawy pozajelitowe dotyczą skóry, wątroby i dróg żółciowych, stawów oraz układu moczowego. Coraz częściej opisywane są również powikłania okulistyczne, neurologiczne, hematologiczne i sercowo-płucne.

Objawy stawowe w przebiegu PNZJ

Objawy stawowe występują u ponad ¼ pacjentów z PNZJ, zakres zmian waha się od artralgii do przewlekłego zapalenia stawów. Wyróżniamy następujące podstawowe typy zapalenia stawów w przebiegu PNZJ: zapalenie stawów obwodowych i zapalenie stawów kręgosłupa. Porównanie podtypów zapalenia stawów w przebiegu PNZJ przedstawiono w tabeli 5.

Zapalenie stawów kręgosłupa występuje u 8% chorych na PNZJ, a u 50–75% spośród nich stwierdza się obecność antygenu HLA-B27. Obraz kliniczny w tej grupie jest zróżnicowany: w grupie osób, u których stwierdzono antygen HLA-B27, częściej przypomina on zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), a w grupie bez antygenu HLA-B27 zapalenie stawów bywa ograniczone do jednostronnego zapalenia stawu krzyżowo-biodrowego. Większość chorych stanowią mężczyźni. Głównymi objawami obserwowanymi w tej grupie jest zapalny ból pleców, połączony z uczuciem sztywności porannej oraz ograniczeniem ruchomości kręgosłupa. Zapaleniu stawów kręgosłupa mogą towarzyszyć zapalenie stawów biodrowych oraz cechy entezopatii. Konsekwencją długotrwającego zapalenia stawów jest trwałe ograniczenie ich ruchomości oraz rozwój zmian radiologicznych charakterystycznych dla ZZSK. Dolegliwości stawowe mogą wyprzedzać o wiele lat rozwój PNZJ (zazwyczaj wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) i mogą utrzymywać się po uzyskaniu remisji PNZJ. Nie wykazano związku pomiędzy aktywnością zapalenia stawów a nasileniem zmian zapalnych w jelitach. U 25% chorych z tej grupy zapaleniu stawów towarzyszy zapalenie tęczówki.

Zapalenie stawów obwodowych, nazywane również jelitowym zapaleniem stawów, występuje częściej niż zapalenie stawów kręgosłupa i dotyczy około 20% chorych na PNZJ. W grupie pacjentów z zapaleniem stawów obwodowych przeważają chorzy na chorobę Crohna. Zapalenie stawów obwodowych rozwija się częściej u chorych, u których doszło do zajęcia okrężnicy, niż u chorych z zajęciem jelita cienkiego. Ta postać zapalenia stawów występuje z równą częstością u obu płci i nie wykazano jej związku z obecnością antygenu HLA-B27. Zapalenie stawów może mieć charakter wędrujący i nie prowadzi ono do trwałych zniekształceń zajętych stawów. Do najczęściej zajętych stawów należą stawy kolanowe, skokowe i nadgarstki. Stawy są obrzęknięte, zaczerwienione i bolesne. Z zapaleniem stawów mogą współistnieć inne objawy pozajelitowe PNZJ, jak rumień guzowaty lub zapalenie błony naczyniowej oka. Nasilenie zmian stawowych koreluje z aktywnością zapalną choroby jelit i zazwyczaj uzyskanie remisji jelitowej powoduje ustąpienie dolegliwości stawowych. Zapalenie stawów obwodowych nie wyprzedza pojawienia się objawów PNZJ. U ok. 14% chorych z zapaleniem stawów obwodowych badania obrazowe pozwalają na wykrycie cech bezobjawowego zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych.

Podsumowując, należy podkreślić, że zapalenie stawów jest częstą manifestacją pozajelitową PNZJ, która może w znacznym stopniu przyczyniać się do pogorszenia jakości życia chorych. Opiekując się chorym na zapalenie stawów w przebiegu PNZJ, trzeba tak dobierać leki, aby były skuteczne w obu jednostkach chorobowych i aby lecząc jedno schorzenie, nie pogarszać przebiegu drugiego. Z tego względu u chorych na spondyloartropatie seronegatywne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, będących podstawą terapii w przypadku pozostałych spondyloartropatii seronegatywnych, powinno być szczególnie ostrożne, gdyż mogą one prowadzić do nasilenia objawów jelitowych. Lekami skutecznymi w PNZJ oraz zapaleniu stawów w przebiegu PNZJ są sulfasalazyna, stosowana w dawce 2–3 g dziennie, metotreksat, podawany pozajelitowo, i glikokortykosteroidy. Ponadto w obu jednostkach chorobowych w przypadku chorych opornych na klasyczne leczenie zastosowanie znajdują leki biologiczne. W spondyloartropatiach w przebiegu PNZJ udowodniono skuteczność leków hamujących aktywność TNF-α, będących przeciwciałami monoklonalnymi anty-TNF-α, tj. infliksymabu i adalimumabu. Nie wykazano natomiast skuteczności etanerceptu. Wskazaniem reumatologicznym do rozpoczęcia terapii biologicznej jest utrzymywanie się wysokiej aktywności zapalenia stawów pomimo zastosowania leków konwencjonalnych w terapeutycznych dawkach. Wskazaniem gastroenterologicznym jest przede wszystkim ciężka, oporna na konwencjonalne leczenie postać choroby Leśniowskiego-Crohna, w przebiegu której doszło do wytworzenia przetok.

„Przegląd Reumatologiczny” 2008, nr 1 (20), s. 8-9.