Dr n. med. Lidia OSTENEK

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych PUM

Diagnostyka i leczenie zespołu antyfosfolipidowego

 Współczesne rekomendacje.

Zespół antyfosfolipidowy jest jednostą chorobową charakteryzującą się występowaniem zakrzepicznych powikłań żylnych i/lub tętniczych oraz powikłań ciąży, którym zawsze towarzyszy obecność przeciwciał antyfosfolipidowych.

Zespół antyfosfolipidowy (antiphospholipid syndrome – APS) jest jednostką chorobową charakteryzującą się występowaniem zakrzepiczych powikłań żylnych i/lub tętniczych oraz występowaniem powikłań ciąży, którym zawsze towarzyszy obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (antiphospholipid antibodies – aPL). Obecnie APS jest uznawany za najbardziej interdyscyplinarny zespół chorobowy, ponieważ może być rozpoznawany w bardzo licznej grupie różnych dziedzin medycyny.

Historia APS jest stosunkowo krótka (pierwszy opis APS w literaturze medycznej opublikowano w 1987 r.), ale historia badań nad aPL sięga r. 1941, w którym M. Pangborn wyizolowała z serca wołu antygen: fosfatydyloserynę, nazwany przez nią kardiolipiną. W 1952 r. Moor i Mohr wprowadzili pojęcie „fałszywie dodatnich serologicznych testów kiłowych”, a Conley i Hartman po raz pierwszy u chorych na toczeń rumieniowaty układowy (systemic lupus erythematosus – SLE) opisali wydłużenie in vitro całkowitego czasu krzepnięcia. Feinstein i Rapaport w 1972 r. wytłumaczyli to zjawisko i wprowadzili pojęcie antykoagulantu toczniowego (lupus anticoagulat – LAC), a w 1963 r. Bowie po raz pierwszy opisał częstsze występowanie zakrzepicy naczyń żylnych u chorych z obecnością LAC. Nawracające utraty ciąż u chorej z obecnością LAC po raz pierwszy w 1954 r. opisał Beaumont, a w 1977 r. Krulik opublikował doniesienie o niepowodzeniach położniczych u chorej ze SLE i obecnością LAC. Rok 1985 to okres, w którym Harris przedstawił związek małopłytkowości z obecnością przeciwciał antykardiolipinowych (anticardiolipin antibodies – aCL), a Hughes pod pojęciem „zespołu antykardiolipinowego” opisał współistnienie objawów klinicznych: zakrzepicy naczyń żylnych i/lub tętniczych, małopłytkowości i utrat ciąż, z laboratoryjnymi: obecnością aCL lub LAC. W 1987 r. nazwę zespołu zmieniono na: „zespół antyfosfolipidowy” i opracowano pierwsze kryteria dla APS. Dopiero w 1990 r. badania przeprowadzone w trzech niezależnych ośrodkach wykazały, że aCL do związania z antygenem wymagają obecności kofaktora – β₂-glikoproteiny I (β₂GPI). W 1992 r. Asherson i wsp. opisali grupę chorych na APS, u których w krótkim czasie doszło do rozwoju ciężkich wielonarządowych powikłań zakrzepowych bardzo często prowadzących do śmierci. Dla tej grupy chorych zaproponowano termin: katastroficzny zespół antyfosfolipidowy (catastrophic antiphospholipid syndrome – CAPS). Chociaż początkowo pojęcie APS wiązano przede wszystkim ze SLE, to w latach 1989–1999 Asherson, Font oraz Alarcón-Segovia opisali pierwsze przypadki z pierwotnym APS (primary APS – PAPS). Jeśli APS towarzyszy innym chorobom, mówimy wówczas o wtórnym zespole antyfosfolipidowym (secondary APS – SAPS).

Jednostkami chorobowymi, w przebiegu których najczęściej występuje SAPS, są:

• choroby układowe tkanki łącznej: SLE, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa, pierwotny zespół Sjögrena, zapalenie wielomięśniowe/skórno-mięśniowe;
• zapalenia naczyń;
• infekcje: wirusowe (HIV, mononukleoza, różyczka, zapalenie wątroby typu A, B i C, świnka, zakażenia parwowirusem B19), bakteryjne (kiła, choroba z Lyme, gruźlica, trąd, bakteryjne zapalenie wsierdzia, gorączka reumatyczna, zakażenie Klebsiellą), pierwotniakowe (malaria, toksoplazmoza);
• nowotwory: guzy lite (płuc, okrężnicy, szyjki macicy, prostaty, wątroby, nerek, grasicy, przełyku, sutka, jajników), hematologiczne (białaczki szpikowe, limfatyczne, czerwienica prawdziwa, mielofibroza), choroby limfoproliferacyjne (chłoniaki ziarnicze i nieziarnicze, mięsak limfatyczny, zespół Sézary’ego), paraproteinemie (gammapatie monoklonalne, makroglobulinemia Waldenströma, szpiczak mnogi);
• stany hematologiczne niebędące nowotworami: autoimmunologiczna plamica małopłytkowa, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, niedokrwistość złośliwa;
• inne: cukrzyca, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zapalne choroby jelit, dializoterapia u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek, sarkoidoza.

Może ono ponadto wiązać się z przyjmowaniem takich leków, jak: prokainamid, fenotiazyna, hydralazyna, chlorotiazyd, chinina, doustne środki antykoncepcyjne.

Przeciwciała antyfosfolipidowe stwierdzane są u ok. 1–3% dorosłej populacji bez klinicznych objawów APS. Przeciwciała antyfosfolipidowe stwierdza się u 25% chorych z zakrzepicą żylną, 25% młodych chorych z udarem mózgu, 18% chorych z przedwczesną miażdżycą naczyń wieńcowych i ok. 30% pacjentek z nawracającymi utratami ciąż. Częstość występowania aPL rośnie z wiekiem. U chorych na SLE aPL stwierdzane są w 20–60% przypadków, przy czym w badaniach europejskich częstość ta oceniana jest na 36%. Retrospektywne badania wykazały, że u 50% chorych na SLE, u których stwierdzono obecność aCL, w ciągu 10 lat rozwija się SAPS. Wiąże się to z ryzykiem rozwoju powikłań zakrzepowych i wpływa na wzrost śmiertelności w tej grupie chorych. Ocenia się, że w skali roku na APS zapada 5/100 000 osób, a ogólna chorobowość wynosi 40–50 przypadków/100 000 ogólnej populacji.

Przeciwciała antyfosfolipidowe stanowią duża grupę autoprzeciwciał, spośród których znaczenie diagnostyczne mają:

• przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgM,
• przeciwciała przeciw ß₂-glikoproteinie I (anty-β₂GPI),
• antykoagulant toczniowy.

W 2004 r. w Sydney zaktualizowano wcześniej opracowane kryteria z Sapporo (1998 r.). Opublikowano je w r. 2006 (tab. 1). Zgodnie z kryteriami z Sapporo utrzymano podział na kryteria kliniczne i laboratoryjne. Do kryteriów laboratoryjnych włączono anty-β₂GPI. Spełnienie przynajmniej jednego kryterium klinicznego i jednego kryterium laboratoryjnego upoważnia do rozpoznania APS. Kryteria te nie mogą być stosowane u chorych, u których objawy wystąpiły w okresie dłuższym niż 5 lat od momentu wykrycia aPL w surowicy. Do kryteriów klinicznych nie zalicza się zakrzepicy żył powierzchownych. Zalecono, aby aPL oznaczać przynajmniej 2-krotnie w odstępach czasu nie mniejszych niż 12 tygodni. Kryterium laboratoryjne musi być spełnione przynajmniej dwukrotnie. Ustalono graniczną wartość stężenia aPL o znaczeniu diagnostycznym: stężenie przeciwciał jest istotne diagnostycznie, jeśli jest wyższe niż 40 GPL lub MPL albo jest powyżej 99. percentyla.  

Należy pamiętać, że ogólnie stosowane testy do oceny aPL cechują się różną czułością i swoistością diagnostyczną, co wiąże się z uzyskiwaniem wyników fałszywie pozytywnych lub fałszywie negatywnych. Stąd ważne jest, aby w diagnostyce aCL i anty-β₂GPI stosować testy ELISA standaryzowane, wysokiej jakości. U chorych z obecnym czynnikiem reumatoidalnym lub obecnością krioglobulin możemy uzyskać fałszywie pozytywne wyniki na obecność aCL w klasie IgM.

Diagnostyka laboratoryjna LAC opiera się na testach krzepnięcia osocza zależnych od fosfolipidów. Aby można było potwierdzić obecność LAC, muszą być spełnione trzy kryteria ustalone przez International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) w 1995 r.

1. Test screeningowy uznajemy za dodatni, jeśli dochodzi do wydłużenia przesiewowych testów krzepnięcia zależnych od fosfolipidów. Spośród kilku (w tym czas protrombinowy rozcieńczonego osocza – dPT lub czas krzepnięcia kaolinowy – KCT) jako najbardziej specyficzne zaleca się stosowanie czasu krzepnięcia z rozcieńczonym jadem węża Russela (dRVVT) i/lub czasu krzepnięcia kaolinowo-kefalinowego (APTT). Aby wykluczyć obecność LAC, niezbędne jest wykonanie przynajmniej dwóch testów.
2. Test mieszanego osocza polega na wykazaniu hamującego wpływu osocza pacjenta na osocze standardowe. U chorych z obecnością LA przedłużony czas krzepnięcia osocza nie ulega skróceniu po podaniu osocza osób zdrowych. Należy użyć osocza ubogopłytkowego (< 10 000 płytek/µl), ponieważ fosfolipidy zawarte w płytkach mogą neutralizować przeciwciała i być przyczyną wyniku fałszywie ujemnego. W tym celu osocze powinno być podwójnie odwirowane (2 x po 1500 g lub 2500 g przez 15 min) lub filtrowane przez specjalne filtry celulozowe o średnicy porów. 0,22 μm.
3. Test potwierdzenia polega na wykazaniu zależności przedłużenia przesiewowych testów krzepnięcia osocza od fosfolipidów. Odbywa się to na zasadzie neutralizacji inhibitorów krzepnięcia po dodaniu anionowych fosfolipidów w dużym stężeniu, np. liposomów zawierających fosfatydyloserynę, fosfolipidów z płytek krwi, heksagonalnych fosfolipidów lub fosfolipidów z mózgu królika. Test mieszanego osocza może być fałszywie negatywny, jeśli czas inkubacji mieszaniny przed wykonaniem pomiaru będzie zbyt krótki – inkubacja powinna trwać przynajmniej 1 godzinę w temp. 37^oC.
4.  Należy wykluczyć niedobory osoczowych czynników krzepnięcia.

Pozytywny wynik testu na obecność LA musi być potwierdzony po 12 tygodniach.

Fałszywie pozytywne testy na obecność LAC mogą występować u osób starszych i u pacjentów przyjmujących antykoagulanty – testu nie powinno się wykonywać u chorych leczonych heparyną lub przyjmujących doustnie antykoagulanty. Aktywność LAC może być maskowana u chorych z wysokim stężeniem odczynów ostrej fazy i po brutalnym nakłuciu żyły. Negatywne wyniki testów na obecność LAC mogą występować u chorych z jego niskim stężeniem.

Tab. 1. Zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego (Miyakis S.I. wsp., J. Thromb. Haemost., 2006; 4 (2): 295–306)

Najważniejsze kliniczne manifestacje zespołu antyfosfolipidowego

Zakrzepica należy do najważniejszych i najczęściej występujących objawów APS. Zazwyczaj przyjmuje postać zakrzepicy żylnej kończyn dolnych, często współistniejącej z zatorowością płucną. Zakrzepica naczyń tętniczych występuje rzadziej, a jej najczęstszą postacią jest zajęcie naczyń tętniczych wewnątrzczaszkowych.

• Zajęcie centralnego układu nerwowego przebiega zwykle pod postacią niedokrwienia mózgu. Udary niedokrwienne mózgu w przebiegu APS dotykają zwykle młodszych pacjentów w stosunku do chorych z udarami bez APS i mogą dotyczyć każdego regionu mózgu. Migrenowe bóle głowy są objawem często opisywanym u chorych na APS, chociaż ich związek z występowaniem aPL jest ciągle dyskutowany. Upośledzenie funkcji poznawczych może mieć przebieg od łagodnych do ciężkich zespołów dementywnych pochodzenia naczyniowego. U niektórych pacjentów z APS występują objawy przypominające stwardnienie rozsiane (pseudo-SM). Diagnostyka różnicowa w tych przypadkach jest trudna; pomocne mogą być wówczas nowoczesne metody obrazowania, badania biochemiczne i serologiczne płynu mózgowo-rdzeniowego, wcześniejszy wywiad chorobowy u pacjenta. Napady drgawkowe w tej grupie chorych ściśle wiążą się z obecnością aPL. U tych chorych częściej występują ogniskowe epizody niedokrwienne w mózgu, zmiany w aparacie zastawkowym serca, przemijające epizody ślepoty. Do często występujących należą przemijające napady niedokrwienne (transient ischemic attacks – TIA). Rzadziej (częściej u dzieci i młodych kobiet) obserwowano pląsawicę, mielopatię poprzeczną, objawy z narządu wzroku wynikające z zaburzeń w krążeniu siatkówkowym.
• Objawy zajęcia serca występują u 40–70% chorych z APS; należą do nich: zmiany w aparacie zastawkowym (32–75%), zawał serca, zakrzepy wewnątrzsercowe, mikrozakrzepy w mięśniu sercowym i związana z nimi dysfunkcja komór, nadciśnienie płucne. Nieprawidłowości w obrębie zastawek występują najczęściej (32–38%). Dochodzi zwykle do powstawania aseptycznych wegetacji i/lub pogrubienia płatków zastawek. Podczas 11. Międzynarodowego Kongresu nt. Przeciwciał Antyfosfolipidowych określono zmiany na zastawkach współistniejące z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL). Przedstawia je tab. 2. Zmianom ulega przede wszystkim zastawka mitralna, w następnej kolejności aortalna, najrzadziej trójdzielna. Liczne badania potwierdzają związek aPL z wczesną miażdżycą, chorobą niedokrwienną i zawałami serca. Obecnie uznaje się, że choroba wieńcowa lub zawał serca u młodych chorych (< 45 r.ż.) bez innych czynników ryzyka stanowią wskazanie do oznaczenia aPL.
• Zmiany w płucach u chorych na APS wiążą się najczęściej z zatorowością płucną i nadciśnieniem płucnym.

Tab. 2. Określenie zmian na zastawkach serca współistniejących z obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych

• Nerki są narządem, w którym w przebiegu APS mogą być zajęte zarówno naczynia tętnicze, jak i żylne. U chorych z nefropatią w przebiegu APS wyróżniamy 3 główne typy zmian morfologicznych w naczyniach: mikroangiopatię zakrzepową, hiperplazję włóknistą błony środkowej oraz zanik niedokrwienny kory nerki. Zgodnie z klasyfikacją Uthmana i Khamashty wyodrębniono następujące kliniczne postaci zajęcia nerek w APS:

- zakrzepica/zwężenie tętnicy nerkowej, zawał nerki,

- nadciśnienie tętnicze,

- nefropatia APS,

- zakrzepica żył nerkowych,

- schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki,

- zespół antyfosfolipidowy i nefropatia toczniowa.

W przypadku chorych na SLE i APS zmiany mogą mieć charakter mieszany i przyjmować postać glomerulopatii zapalnej i powikłań naczyniowych.

• Zmiany skórne u chorych na APS to: livedo reticularis (17–40%), owrzodzenia skóry (3,9–8%), martwica palców (3,3–7,5%), zakrzepica żylna powierzchowna (11,7%), zmiany imitujące zapalenie naczyń (3–4%), rozległa martwica skórna (2%), mnogie wybroczyny podpaznokciowe o charakterze „drzazgi”, plamica małopłytkowa.
• Małopłytkowość należy do najczęściej występujących manifestacji hematologicznych u chorych na APS (25%). Wartości płytek mieszczą się zwykle w granicach 50–100 x 10⁹. Niedokrwistość hemolityczna występuje u ok. 9,7% chorych na APS i może współistnieć z małopłytkowością jako tzw. zespół Evansa.

Powikłania ciąży należą do klasycznych objawów w przebiegu APS. Najczęstszymi powikłaniami ciąż u pacjentek z APS są:

• nawracające poronienia samoistne,
• upośledzenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu,
• niewydolność łożyska,
• stan przedrzucawkowy, rzucawka,
• zespół HELLP (niedokrwistość hemolityczna, wzrost aktywności transaminaz w surowicy, małopłytkowość),
• poród przedwczesny.

Utraty ciąż u pacjentek nieleczonych z PAPS są szacowane na 50–70%, a u chorych na SLE + SAPS nawet na 90%. Prospektywne wieloośrodkowe badanie europejskie obejmujące 109 pacjentek z APS wykazało, że 73 (67%) spośród nich miało objawy tzw. czystego położniczego APS (obstetrical APS – OAPS), tzn. powikłania ciąż bez epizodów zakrzepowych w wywiadzie.

Proponowana strategia terapeutyczna u chorych na APS (Espinosa G, Cervera R. Expert Opin Pharmacother 2009)

• Postępowanie w przypadku chorych z obecnością aPL bez zakrzepicy w wywiadzie jest ciągle dyskutowane, jednak obecnie coraz większa liczba badaczy słania się ku akceptacji poglądu, że w przypadku pacjentów z przetrwałym wysokim lub średnim stężeniem aCL i/lub niebudzącymi wątpliwości pozytywnymi wynikami testów na obecność LAC powinno się stosować niskie dawki aspiryny (75–100 mg/dzień) oraz redukować czynniki ryzyka. U chorych ze SLE zalecane jest stosowanie hydroksychlorochiny.

• U chorych z ustalonym rozpoznaniem APS należy stosować zalecenia zmniejszające ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Należą do nich:

- unikanie naczyniowych czynników ryzyka, takich jak: nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, nikotynizm,

- niestosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny,

- profilaktyka z zastosowaniem heparyn niskocząsteczkowych w sytuacjach wzmożonego ryzyka (zabieg operacyjny, unieruchomienie).

• Wtórna profilaktyka powikłań zakrzepowych

U chorych z ustalonym rozpoznaniem APS i pierwszym epizodem zakrzepicy żylnej zaleca się doustne stosowanie antykoagulantów w dawce pozwalającej uzyskać wartości INR 2,0–3,0.

U chorych z ustalonym rozpoznaniem APS i epizodem zakrzepicy tętniczej zaleca się stosowanie doustnych antykoagulantów w dawce pozwalającej uzyskać wartości INR > 3,0.

U chorych z ustalonym rozpoznaniem APS i nawracającymi epizodami zakrzepowymi pomimo leczenia przeciwzakrzepowego powinno się przeprowadzić kontrolę terapeutycznego poziomu INR, a w przypadku należnych jego wartości leczenie przeciwzakrzepowe należy zintensyfikować celem uzyskania wartości INR > 3,0.

Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem APS i nawracającymi epizodami zakrzepowymi pomimo leczenia przeciwzakrzepowego przy INR > 3,0 powinni w leczeniu otrzymywać dodatkowo aspirynę (ASA) w dawkach 75–100 mg/dobę.

U chorych z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy w wywiadzie leczenie przeciwzakrzepowe powinno być dożywotnie. Ryzyko nawrotu zakrzepicy jest najczęściej obserwowane w ciągu pierwszych 6. miesięcy od przerwania leczenia przeciwzakrzepowego.

• Położniczy APS

Opieka ogólna

Zaleca się ścisły nadzór nad matką i płodem sprawowany przez zespół wielospecjalistyczny. W 20. i 24 Hbd oraz później zalecane jest badanie tętnic macicznych metodą Dopplera. Konieczne jest monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi i białkomoczu. W okresie okołoporodowym zalecana jest profilaktyka przeciwzakrzepowa.

U pacjentki z obecnością aPL w pierwszej ciąży lub bez wcześniejszych niepowodzeń położniczych zalecana jest opieka ogólna i ASA w dawce 75–80 mg/dobę.

Pacjentki z położniczą postacią APS (obstetrical APS – OAPS) pod postacią wczesnych niepowodzeń położniczych powinny stosować ASA w dawce 75–100 mg/dobę, a w przypadku niepowodzenia: ASA + heparyna niskocząsteczkowa (LMWH) w dawce profilaktycznej.

Pacjentki z OAPS pod postacią utrat ciąż powinny otrzymywać ASA + LMWH w dawce profilaktycznej, w razie niepowodzenia: ASA + LMWH w pełnej dawce, a w razie dalszego niepowodzenia: dodatkowo immunoglobuliny dożylnie.

Pacjentki z APS i zakrzepicą w wywiadzie powinny otrzymywać ASA + LMWH (w pełnej dawce). Pochodne kumaryny mogą być stosowane od 12 Hbd, a w przyp. niepowodzenia: dodatkowo immunoglobuliny dożylnie.

Leczenie immunosupresyjne w APS nie jest generalnie wskazane, należy je rozważyć jedynie u chorych na SLE i APS lub w stanach zagrożenia życia (CAPS). Małopłytkowość występująca w przebiegu APS jest zwykle łagodna i tylko w niektórych przypadkach wymaga leczenia glikokortykosteroidami. Małopłytkowości ciężkie lub oporne na prednizon należy leczyć z zastosowaniem azatiopryny, danazolu, immunoglobulin i.v. lub rytuksymabu. Łagodna małopłytkowość u pacjentów z aktywną zakrzepicą nie jest przeciwwskazaniem do leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku małopłytkowości u ciężarnych pacjentek z APS zalecane jest stosowanie prednizonu, ponieważ ponad 90% jego dawki jest metabolizowane przez łożyskową b-hydroksylazę do postaci nieaktywnych.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 5/2010 (34), s.1-3.