Rodzinna gorączka śródziemnomorska

Lek. med. Paweł ŻEBRYK

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM w Poznaniu

Chorobę rozpoznaje się głównie na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych w połączeniu z wywiadem rodzinnym i pochodzeniem etnicznym.

I. Wstęp

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (Familial Mediterranean Fever) jest chorobą o podłożu genetycznym charakteryzującą się nawracającymi epizodami gorączki, którym mogą towarzyszyć zapalenie otrzewnej, opłucnej, stawów oraz rumieniowa wysypka przypominająca różę skóry [1].

Choroba ta jest zaliczana do grupy „zespołów autozapalnych”, rzadkich chorób genetycznych cechujących się nawracającymi epizodami gorączki z towarzyszącymi objawami dodatkowymi, takimi jak: bóle brzucha, biegunka, wysypka lub ból stawów, wywołanymi niekontrolowaną i bezcelową aktywacją wrodzonej (nieswoistej) części układu odpornościowego [2].

II. Epidemiologia

Choroba występuje najczęściej u ludzi z rejonu basenu Morza Śródziemnego, głównie Żydów, Turków, Armeńczyków i Arabów. Znacznie rzadziej spotyka się ją w Afryce Północnej, we Włoszech, Francji, w Niemczech, na Krecie, w USA i Japonii. Badania epidemiologiczne wskazują na prawdopodobne pochodzenie z rejonu Mezopotamii ok. 2500 lat temu. Na skutek migracji ludności rozprzestrzeniła się ona w starożytności w krajach śródziemnomorskich, a w czasach nowożytnych dalej: w Europie, Ameryce Północnej i Japonii [1]. Dokładna częstość występowania choroby nie jest znana. W krajach o największej liczbie chorych wynosi od 1 : 400 do 1 : 1000 (Turcja), 1 : 1000 (Izrael), 1 : 500 (Armenia). Szacuje się, że na całym świecie dotkniętych chorobą może być ok. 100 000 ludzi [3].

III. Patogeneza

Rodzinna gorączka śródziemnomorska jest schorzeniem jednogenowym, dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny. Za fenotyp odpowiedzialne są mutacje odkryte w genie MEFV (MEditerranean FEver), który koduje białko „pyrin” występujące w komórkach linii mieloidalnej i monocytach [4, 5]. Ma ono znaczenie w regulacji procesu zapalnego. Prawidłowe białko wykazuje aktywność przeciwzapalną, natomiast zmutowane uczestniczy w zwiększeniu produkcji IL-1: tworzy białkowy kompleks przypominający inflammasom [2] (jest to złożony kompleks białkowy mający znaczenie w aktywacji procesu zapalnego) i działa prozapalnie.

Zespoły autozapalne (autoinflammatory syndromes) to grupa chorób jednogenowych, w których dochodzi do mutacji genów kodujących kluczowe białka uczestniczące w szlakach regulujących proces zapalny. Dzięki badaniom nad tymi rzadkimi schorzeniami udało się zrozumieć rolę inflamasomu w aktywacji procesu zapalnego m.in. przez kryształy kwasu moczowego w dnie moczanowej, przez azbest w azbestozie i krzem w pylicy krzemowej. Naukowcy pokładają duże nadzieje także w poznaniu roli inflamasomu w częstych schorzeniach, jak cukrzyca typu 2, miażdżyca i choroba Alzheimera [2].

Podczas napadu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej dochodzi do ogromnego zwiększenia aktywności chemotaktycznej granulocytów obojętnochłonnych, co prowadzi do ich masywnego napływu do zajętych tkanek. Nie wiadomo, dlaczego błony surowicze są głównym celem ataku dla granulocytów w tej chorobie [6].

IV. Objawy kliniczne

Rodzinna gorączka śródziemnomorska ujawnia się u 90% chorych poniżej 20 r.ż. [4]. Choroba objawia się typowo napadami gorączki z towarzyszącym bólem brzucha lub opłucnowym, które trwają zazwyczaj do 3 dni i ustępują samoistnie. W okresie międzynapadowym objawy nie występują. Częstość ataków jest różna i może wynosić od jednego na tydzień do kilku w roku.

Napady mogą być spowodowane fizycznym lub emocjonalnym stresem, miesiączką oraz posiłkiem bogatym w tłuszcze [6]; część chorych zgłasza objawy prodromalne poprzedzające atak. Mogą to być: niespecyficzny dyskomfort, ból mięśni, stawów, głowy, nudności, zaparcie, biegunka, duszność, niepokój [3].

Gorączka jest objawem głównym, zazwyczaj w przedziale 38–40°C (w łagodnych przypadkach może być tylko stan podgorączkowy) i ustępuje samoistnie po 12–72 godz. [3]. U pacjentów przyjmujących kolchicynę gorączka może być nieobecna podczas porannych napadów [6].

Zapalenie otrzewnej przypomina objawy ostrego brzucha i również mija samoistnie. Niejednokrotnie objawy te prowadzą do licznych niepotrzebnych interwencji chirurgicznych, jak usunięcie wyrostka robaczkowego lub pęcherzyka żółciowego, które nie powodują ustąpienia objawów. Zapalenie tylnej części otrzewnej przypomina atak kolki nerkowej lub zapalenia narządów miednicy mniejszej. Ważne jest, by odróżnić ból spowodowany przez napad choroby od innych przyczyn, jak np. zapalenia wyrostka robaczkowego, zapalenia narządów miednicy mniejszej lub niedrożności jelit. Zazwyczaj objawy napadu ulegają spontanicznej poprawie w czasie, w przeciwieństwie do spowodowanych przez ww. przyczyny. Powtarzające się napady brzuszne mogą prowadzić do wytworzenia zrostów otrzewnowych [3, 7], choć jest to rzadkie [6].

Ból w klatce piersiowej jest zazwyczaj spowodowany przez zapalenie opłucnej lub (rzadziej) zapalenie osierdzia, czemu towarzyszy zjawisko akustyczne tarcia opłucnej lub osierdzia.

Zapalenie stawów jest częstym objawem, zazwyczaj dotyka jeden–dwa stawy, najczęściej kolanowy, skokowy lub nadgarstkowy, i przeważnie nie prowadzi do ich destrukcji [6].

Zajęcie skóry w postaci rumienia przypominającego różę obserwuje się u 7–40% pacjentów. Zazwyczaj są to rumieniowe, uniesione zmiany na podudziach, kostkach lub grzbiecie stopy [3].

Najgroźniejszym długoterminowym powikłaniem choroby jest wtórna amyloidoza typu AA, prowadząca do niewydolności nerek. Od czasu zastosowania w leczeniu kolchicyny obserwuje się znaczne zmniejszenie odsetka chorych na amyloidozę. Czynnikami ryzyka wystąpienia amyloidozy u chorych na gorączkę śródziemnomorską są: płeć męska, homozygotyczność względem mutacji M694V oraz genotyp α/α genu SAA1 (serum amyloid A1) [5].

Istnieje grupa chorych na rodzinną gorączkę śródziemnomorską, zwana Fenotypem II, którzy nie miewają napadów gorączki, zapaleń błon surowiczych ani innych chorób przewlekłych, a rozwijają wtórną amyloidozę. Nie stwierdzono u nich różnic w mutacjach genetycznych w stosunku do chorych o przebiegu klasycznym [3].

U chorych na rodzinną gorączkę śródziemnomorską występuje większe ryzyko zachorowania na guzkowe zapalenie tętnic i plamicę Henocha-Schönleina niż w populacji ogólnej [5].

V. Kryteria diagnostyczne Tel Hashomer dla rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej

1. Kryteria duże

Typowe ataki

• zapalenie otrzewnej (uogólnione)
• zapalenie opłucnej (jednostronne) lub zapalenie osierdzia
• zapalenie pojedynczego stawu (biodrowego, kolanowego, skokowego)
• gorączka jako jedyny objaw

2. Kryteria małe

1–3 Niepełne napady dotyczące 1 lub więcej z poniższych:

• brzuch
• klatka piersiowa
• staw
• ból kończyn dolnych po wysiłku
• dobra odpowiedź na kolchicynę

Dodatkowe kryteria

• wywiad rodzinny obciążony rodzinną gorączką śródziemnomorską
• odpowiednie pochodzenie etniczne
• wiek poniżej 20 lat na początku choroby

4–7 cechy napadów:

• ciężki, wymagający leżenia w łóżku
• spontaniczna remisja
• okresy bezobjawowe
• przejściowa odpowiedź zapalna, z jednym lub więcej nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych: leukocytoza, przyspieszony OB, zwiększone stężenie białka SAA (Serum Amyloid A) lub fibrynogenu
• okresowy białkomocz lub krwinkomocz
• bezcelowa laparotomia lub usunięcie prawidłowego wyrostka robaczkowego
• pokrewieństwo wśród rodziców

W celu rozpoznania rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej spełnione powinny być: co najmniej jedno duże kryterium lub co najmniej dwa małe kryteria oraz co najmniej jedno małe kryterium wraz z pięcioma dodatkowymi kryteriami.

Typowe napady definiuje się jako nawracające (co najmniej 3 tego samego typu), gorączkowe (temperatura w odbycie powyżej 38°C) i krótkie (trwające od 12 godzin do 3 dni).

Niepełne napady definiuje się jako bolesne i nawracające napady, różniące się od typowych napadów w jednej lub dwóch cechach, jak: ciepłota ciała jest prawidłowa lub poniżej 38°C; napady są dłuższe lub krótsze niż typowe (jednak nie krótsze niż 6 godzin i nie dłuższe niż tydzień); brak cech zapalenia otrzewnej podczas napadów brzusznych; napady brzuszne są zlokalizowane; zapalenie stawów w stawach innych niż wyszczególnione.

Nie liczy się epizodów, które nie spełniają kryteriów napadu typowego lub niepełnego.

VI. Diagnoza

Chorobę rozpoznaje się głównie na podstawie charakterystycznych objawów klinicznych w połączeniu z wywiadem rodzinnym i pochodzeniem etnicznym. Najczęściej stosowanym zestawem kryteriów diagnostycznych jest klasyfikacja Tel-Hashomer z 1997 r. [8].

Testy genetyczne mogą być pomocne w krajach o małym rozpowszechnieniu choroby, jednak ich dodatnia wartość predykcyjna wynosi jedynie 75% i nie są one wymagane do postawienia diagnozy.

VII. Badania dodatkowe

Badania laboratoryjne nie odgrywają istotnej roli w rozpoznaniu z uwagi na ich niespecyficzność, ale są pomocne w monitorowaniu choroby. Zazwyczaj w czasie napadu wartości wskaźników zapalenia, jak OB i CRP, są podwyższone, może występować niewielka leukocytoza, nadpłytkowość (u dzieci), zwiększone stężenie fibrynogenu, haptoglobiny i poziomu immunoglobulin w surowicy [9]. Utrzymujący się białkomocz w okresie międzynapadowym może sugerować amyloidozę [6, 9]. W celu potwierdzenia wystąpienia amyloidozy przeprowadza się biopsję śluzówki odbytnicy lub nerek [9].

Badania genetyczne mają znaczenie zarówno diagnostyczne, np. w przypadku wątpliwości co do rozpoznania klinicznego zwłaszcza w krajach o małej częstości występowania choroby, jak i prognostyczne. Uważa się bowiem, że homozygotyczność względem mutacji M694V wiąże się z cięższym przebiegiem choroby, a u chorych z mutacją V726A choroba zazwyczaj przebiega łagodniej.

Niektórzy autorzy zwracają uwagę na monitorowanie subklinicznego zapalenia podczas terapii kolchicyną za pomocą stężenia białka SAA (Serum Amyloid A), którego wartość w okresie międzynapadowym powinna wynosić poniżej 10 mg/l [3].

VIII. Leczenie

Przełomem w terapii rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej było wprowadzenie do leczenia w 1972 r. kolchicyny, która zmniejsza częstość ataków i zapobiega wystąpieniu amyloidozy. Najczęściej wystarczającą dawką podtrzymującą jest 1 mg kolchicyny dziennie, w cięższych przypadkach można zwiększać dawkę do 2,5 mg/dobę przy założeniu, że wątroba i nerki są wydolne. W przypadku nietolerancji kolchicyny (biegunka, bóle brzucha) można dawkę dobową dzielić na 2–3 w ciągu dnia. Obecnie zaleca się kontynuację terapii w ciąży, gdyż atak z zapaleniem otrzewnej może spowodować przedwczesne skurcze macicy i w konsekwencji poród przedwczesny lub poronienie [1, 5]. Nie zaleca się również odstawiania kolchicyny w czasie karmienia piersią, ponieważ ilość substancji czynnej, na jaką narażone jest dziecko, jest znikoma [1]. Kolchicyna ma udowodnione działanie zapobiegające rozwinięciu wtórnej amyloidozy [1, 5].

U 5–10% pacjentów brak jest poprawy nawet w przypadku stosowania dużych dawek kolchicyny, co tłumaczy się dodatkowym defektem genetycznym, który powoduje niemal dwukrotnie zmniejszone stężenie kolchicyny w granulocytach obojętnochłonnych chorych opornych w porównaniu z osobami dobrze odpowiadającymi na leczenie [5].

Kolchicyna jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom CYP 450 3A4 i zaleca się nie stosować jednocześnie m.in. diltiazemu, erytromycyny, klarytromycyny, fenytoiny i cyklosporyny A, które mogą nasilić toksyczność leku z powodu interakcji. Opisywano przypadki zgonów u chorych stosujących makrolidy podczas terapii kolchicyną [3].

Podczas napadów zaleca się kontynuowanie stosowania kolchicyny i objawowe leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi [3].

Poszukuje się nowych metod leczenia (interferon-α, talidomid, anty-TNF-α i antagonista receptorów IL-1 – anakinra), jednak żadna z nich jak dotąd nie okazała się skuteczniejsza od kolchicyny i brak dowodów na zapobieganie amyloidozie przez którykolwiek z nich [1, 3].

IX. Prognoza i przebieg

Prognoza w tej chorobie zależy głównie od rozwinięcia amyloidozy, a na to z kolei mają wpływ płeć, genotyp i właściwe leczenie kolchicyną. Warto podkreślić, że częstość napadów zmniejsza się z wiekiem [3].

X. Podsumowanie

Rodzinna gorączka śródziemnomorska jest chorobą rzadką w Polsce, ale w dobie globalizacji i migracji pacjentów polscy reumatolodzy mogą się z nią zetknąć w swojej praktyce lekarskiej. Terapia kolchicyną jest kluczowa dla leczenia chorych i zapobiegania amyloidozie, a badania nad tą jednostką chorobową mogą w przyszłości zaowocować opracowaniem nowych leków oraz lepszym zrozumieniem mechanizmów zapalenia, będącego fundamentem chorób reumatycznych.

XI. Piśmiennictwo

1. Ben-Chetrit E., Touitou I. Familial Mediterranean Fever in the World. Arthritis Care & Research 2009; 61 (10): 1447–1453.

2.Henderson C., Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases: new insights into clinical aspects and pathogenesis. Curr Opin Rheumatol 2010 Sep; 22 (5): 567–578.

3.Fonnesu C., Cerquaglia C., Giovinale M., Curigliano V., Verrecchia E., de Socio G., et al. Familial Mediterranean Fever: a review for clinical management. Joint Bone Spine 2009 May; 76 (3): 227–233.

4. Firestein G.S., Kelley W.N., Budd R.C., Harris E.D. Kelley's textbook of rheumatology; Saunders/Elsevier; 2009.

5.Onen F. Familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2006 Apr; 26 (6): 489–496.

6. Ben-Chetrit E., Levy M. Familial Mediterranean fever. The Lancet 1998; 351 (9103): 659–664.

7. Simon A., van der Meer J.W., Drenth J.P. Familial Mediterranean fever – a not so unusual cause of abdominal pain. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005 Apr; 19 (2): 199–213.

8. Livneh A., Langevitz P., Zemer D., Zaks N., Kees S., Lidar T. et al. Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 1997 Oct; 40 (10):1879–1885.

9. Fauci A.S., Braunwald E., Kasper D.L., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.L. et al. Harrison's Principles of Internal Medicine. McGraw-Hill Medical; 2008.

Przegląd Reumatologiczny 2011, nr 4 (38), s. 4-5.