CHOROBY ZWIĄZANE Z IgG4

Lek. Agata SEBASTIAN

Katedra i Klinika Reumatologii UM we Wrocławiu

Choroba związana z IgG4, mimo że nie jest nową jednostką chorobową, należy do mało znanych i rzadko rozpoznawanych chorób w Europie. Brak jednoznacznych kryteriów diagnostycznych oraz niejasna dotychczas patogeneza choroby powodowała znaczne trudności diagnostyczne.

Choroba związana z IgG4 (IgG4- -related disease, IgG4-RD) należy do hiper-IgG4-gammaglobulinemii.

Nacieki zapalne złożone z plazmocytów IgG4 prowadzą do włóknienia i stwardnienia zajętych narządów. Zmiany najczęściej lokalizują się w gruczołach łzowych, ślinowych i trzustce, stąd obraz kliniczny IgG4-RD może maskować zespół Sjögrena z uwagi na zgłaszane przez chorych objawy suchości [1].

Do 2010 r. IgG4-related disease można było spotkać w piśmiennictwie międzynarodowym pod wieloma synonimami m.in.: IgG4-multiorgan lymphoproliferative syndrome (IgG4 MOLPS), IgG4 related sclerosing disease, systemic IgG4 related plasmacytic syndrome (SIPS). Ostateczna nomenklatura IgG4-RD została wprowadzona w lutym 2010 r. na zjeździe w Japonii.

IgG4-RD charakteryzuje się procesem zapalnym prowadzącym do tworzenia się guzów i nieprawidłowych nacieków w różnych narządach oraz zwiększonym stężeniem immunoglobuliny typu 4 (IgG4) w surowicy. Dotychczas nie udało się określić ścisłego związku między pojawianiem się choroby a predyspozycją genetyczną lub antygenową. Stwierdzono częstsze występowanie przeciwciał przeciw laktoferrynie i anhydrazie II u chorych z IgG4-RD.

W ostatnim czasie dużo uwagi poświęca się immunologicznym reakcjom związanym z limfocytami T-pomocniczymi i interleukiną 10, sugerując, że ten typ odpowiedzi immunologicznej jest dominujący w IgG4-RD [2, 3]. W przebiegu IgG4-RD wykazano również zwiększone stężenie czynnika BAFF ( B cell-activating factor of the tumor necrosis factor family) i APRIL (a proliferation-inducing ligand), które działają na limfocyty B, wpływając na ich aktywność i przeżycie. Porównując grupę chorych na IgG4-RD z grupą chorych na pierwotny zespół Sjögrena (PZS), Kiyama i wsp. obserwowali zwiększone stężenia BAFF i APRIL u chorych na IgG4-RD i PZS w porównaniu z populacją osób zdrowych. A samo stężenie APRIL korelowało ze stężeniem IgG4. Badanie to wskazuje na możliwy udział czynnika BAFF i APRIL w patogenezie choroby i wymaga dalszych obserwacji [4].

Częstość występowania nowych przypadków zachorowania na IgG4-RD ocenia się na 2,63–10,2 przypadków na milion osób [1].

Częściej chorują mężczyźni [5 : 1] niż kobiety. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę zwiększone stężenie IgG4. Parametry zapalenia, takie jak OB czy CRP (białko C-reaktywne), są nieznacznie zwiększone w przebiegu choroby. W niektórych przypadkach IgG4-RD opisywane były również zwiększone stężenie IgE oraz eozynofilia we krwi obwodowej [5]. Przeciwciała przeciwjądrowe (anti-nuclear antibodies, ANA) mogą być obecne w trakcie choroby, szczególnie w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia trzustki, nawet u połowy chorych. Natomiast przeciwciała specyficzne przeciwko antygenowi SSA/Ro czy SSB/La nie występują w przebiegu IgG4-RD [6].

W zaproponowanych kryteriach diagnostycznych IgG4-RD znalazły się: zwiększone stężenie IgG4 w surowicy powyżej 135 mg/Dl oraz zmiany histopatologiczne złożone z limfocytów z obecnością komórek IgG4 (> 40%) z typowymi cechami włóknienia i stwardnienia tkanek. U chorych, którzy spełniają tylko jedno z powyższych kryteriów, można rozpoznać podejrzenie IgG4-MOLPS.

Według japońskich autorów, IgG4-MOLPS należy podejrzewać w dwóch przypadkach. Są to:

1. obecność jednego z poniższych objawów:

• symetryczny obrzęk jednego z gruczołów łzowych, ślinianek podżuchwowych i przyusznych,

• autoimmunologiczne zapalenie trzustki,

• zapalne pseudoguzy,

• włóknienie pozaotrzewnowe,

• zmiany histopatologiczne przypominające chorobę Castlemana (naczyniowogrudkowy przerost węzłów chłonnych);

2. obecność dwóch spośród niżej wymienionych objawów:

• jednostronny obrzęk gruczołów łzowych, ślinianek przyusznych lub podżuchwowych,

• guz oczodołu,

• autoimmunologiczne zapalenie wątroby,

• stwardniające zapalenie dróg żółciowych,

• zapalenie gruczołu krokowego,

• podejrzenie zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o niejasnej etiologii,

• śródmiąższowe zapalenie płuc,

• śródmiąższowe zapalenie nerek,

• włóknienie śródpiersia,

• zapalenie tarczycy lub niedoczynność tarczycy,

• zapalenie przysadki,

• zapalne tętniaki.

Do częstych zmian obserwowanych w przebiegu IgG4-MOLPS należą poliklonalna hiper-IgG-gammapatia, zwiększone stężenie IgE w surowicy lub eozynofilia, obniżone składowe dopełniacza lub obecność kompleksów immunologicznych w surowicy, zmiany guzowate lub powiększenie węzłów chłonnych obwodowych ze znacznym wychwytem galu lub zmianami w badaniu PET (pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej).

W chorobie Mikulicza (Mikulicz’s disease, MD) dochodzi do obustronnego powiększenia gruczołów łzowych oraz dużych gruczołów ślinowych (podżuchwowych i przyusznych). Według Yamamoto i wsp., jest to podtyp IgG4-RD [7]. Kryteria diagnostyczne IgG4-MD, utworzone w 2008 r. w Japonii, obejmują:

1. symetryczne powiększenie gruczołów łzowych, ślinowych większych (podżuchwowych i przyusznych) przez ponad 3 miesiące;

2. stężenie IgG4 w surowicy ≥ 135 mg/L;

3. nacieki w badaniu histopatologicznym gruczołów łzowych i dużych ślinianek złożone w ≥ 40% z IgG4 w pięciu obszarach nacieków.

Do rozpoznania IgG4-MD spełnione musi być kryterium 1. oraz 2. lub 3. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić sarkoidozę, chorobę Castlemana, zapalenie naczyń związane z ziarniniakowatością i chłoniaki. Z uwagi na inwazyjność biopsji dużych gruczołów ślinowych czasem do badania można pobrać mały gruczoł ślinowy z wargi dolnej. Czułość wykrycia w śliniankach wargowych nacieków IgG4 jest jednak dość niska, a charakterystyczne włóknienie i stwardnienie jest rzadko spotykane [1, 8]. W pracy, którą przedstawili Hermet i wsp., oznaczano ilość nacieków złożonych z komórek IgG4 w preparatach ślinianek wargowych pobranych od osób zgłaszających objawy suchości. Okazało się, że w barwieniu immunohistochemicznym nie obserwowano komórek IgG4 u większości chorych, u których był rozpoznany zespół Sjögrena (ZS) (81% chorych). Natomiast w grupie bez ZS IgG4 stwierdzono u 40% chorych. Nacieki złożone z IgG4 były obserwowane u podobnego odsetka kobiet i mężczyzn (1,2 : 1). Analiza ta zaprzecza częściowo doniesieniom japońskich badaczy, ale była przeprowadzana na populacji europejskiej i na małej liczbie chorych (60 osób), stąd obserwacja ta wymaga dobrze zaplanowanego badania na większej liczbie chorych [9].

Z uwagi na lokalizację nacieków IgG4 w śliniankach i gruczołach łzowych chorzy ci mogą zgłaszać subiektywne uczucie suchości jamy ustnej i gałek ocznych , lecz w porównaniu z ZS występuje ono dużo rzadziej i ma łagodne nasilenie. Poza tym powiększenie ślinianek ma charakter ciągły, przewlekły, a nie jak w przypadku ZS – nawracający, ale nie stały [8].

Do rzadziej spotykanych lokalizacji IgG4-RD należą: zajęcie osierdzia i opłucnej [9, 10], zajęcie narządu wzroku, w tym nerwu wzrokowego [11, 12], o czym należy pamiętać w trudnych diagnostycznie przypadkach reagujących na leczenie glikokortykosteroidami.

W terapii IgG4 głównie wykorzystuje się glikokortykosteroidy (GKS), ponieważ choroba wykazuje bardzo dobrą odpowiedź na takie leczenie. Mimo że włóknienie i stwardnienie tkanek zazwyczaj występuje w wyniku długo trwającego, przewlekłego procesu zapalnego, w IgG4-RD wykazano skuteczność GKS w regresji nawet tak zaawansowanych zmian.

Chorzy z IgG4 charakteryzują się szybką i spektakularną odpowiedzią na GKS w porównaniu z chorymi na inne choroby, w tym m.in. ZS, gdzie GKS nie znalazły powszechnego zastosowania. Celem oceny rozległości nacieków zapalnych IgG4 oraz zajęcia narządów wewnętrznych rekomenduje się wykorzystanie badania obrazowego PET ( 18FDG-PET).

W chwili obecnej nie ma jednoznacznie ustalonych wytycznych dotyczących długości czasu trwania i dawki stosowanych GKS. Masaki i wsp. proponują zastosowanie GKS w schemacie:

Ryc. 1 i 2.

Naciek komórek plazmatycznych IgG dodatnich w materiale biopsyjnym ze ślinianki w zespole Sjögrena. W celu wizualizacji miejsc antygenowych zastosowano diaaminonenzydynę (miejsca brązowe zaznaczone białą strzałką). Wg M. Hermet, et al. Is IgG4 Related Disease a cause of Xerostomia? A cohort study of 60 patients. International Journal of Rheumathology Vol. 2012, Article ID 303506

0,6 mg/kg masy ciała prednizolonu doustnie na początku choroby ze stopniową redukcją dawki o 10% co 2 tygodnie. Leczenie GKS powinno być podtrzymywane przez minimum 3 miesiące w dawce 10 mg prednizolonu na dobę, a później dostosowane do stanu chorego oraz własnego doświadczenia lekarza prowadzącego.

W typowym przypadku IgG4-RD odpowiedź na zastosowane GKS powinna być widoczna szybko już po kilku dniach leczenia. W ocenie narządów trudno dostępnych w badaniu fizykalnym (trzustka, płuca, wątroba, drogi żółciowe) należy wykonać kontrolne badania obrazowe (tomograf komputerowy, rezonans magnetyczny) po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia GKS celem oceny regresji zmian. W przypadku braku poprawy zalecana jest ponowna ocena chorego i rozważenie innej diagnozy niż IgG4-RD, m.in. rozrostów nowotworowych, chłoniaków, choroby Castlemana i sarkoidozy [1, 14]. Jeśli dojdzie do nawrotu choroby, ponowne zastosowanie GKS jest najczęściej skuteczne. W dostępnym piśmiennictwie opisywano także skuteczność wykorzystania w takim przypadku azatiopryny, cyklofosfamidu, metotreksatu i mizorbiny, a nawet rytuksymabu i bortezomibu [1, 15].

Z uwagi na pewne podobieństwo IgG4-RD, szczególnie IgG4-MD, do zespołu Sjögrena zastanawiano się nad możliwością transformacji nowotworowej u chorych na IgG4-RD. Okazało się, że w przebiegu IgG4 ryzyko to jest takie samo jak w populacji ogólnej [16]. IgG4-RD, mimo że nie jest nową jednostką chorobową, należy do mało znanych i rzadko rozpoznawanych chorób w Europie. Brak jednoznacznych kryteriów diagnostycznych oraz niejasna dotychczas patogeneza choroby powodowała znaczne trudności diagnostyczne.

U chorych z niejasnym obrazem chorobowym, naciekami plazmocytowo-limofocytarnymi w badaniu histopatologicznym, z podejrzeniem zespołu Sjögrena bez przeciwciał specyficznych anty-SSA/SSB oraz u chorych z dobrą reakcją na zastosowane GKS należy rozważyć IgG4-RD oraz oznaczyć stężenie IgG4 w surowicy i liczbę komórek w badaniu immunohistochemicznym bioptatów tkanek.

Piśmiennictwo

1. Masaki Y., Kurose N., Umehara H. IgG4- related disease: a novel lymphoproliferative disorder discovered and established in Japan in the 21st century. J Clin Exp Hematop 2011; 51 (1): 13–20.

2. Zen Y., Nakanuma Y.Pathogenesis of IgG4-related disease. Curr Opin Rheumatol 2011 Jan; 23 (1): 114–118.

3. Nirula A., Glaser S.M., Kalled S.L. i wsp. What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype. Curr Opin Rheumatol 2011 Jan; 23 (1): 119–124.

4. Kiyama K., Kawabata D., Hosono Y. i wsp. Serum BAFF and APRIL levels in patients with IgG4-related disease and their clinical significance. Arthritis Res Ther 2012 Apr 24; 14 (2): R86.

5. Notohara K., Burgart L.J., Yadav D. i wsp. Idiopathic chronic pancreatitis with periductal lymphoplasmacytic infiltration: clinicopathologic features of 35 cases. Am J Surg Pathol 2003 Aug; 27 (8): 1119–1127.

6. Khosroshahi A., Stone J.H.A clinical overview of IgG4-related systemic disease. Curr Opin Rheumatol 2011 Jan; 23 (1): 57–66.

7. Yamamoto M., Ohara M., Suzuki C. i wsp. Elevated IgG4 concentrations in serum of patients with Mikulicz’s disease. Scand J Rheumatol 2004; 33 (6): 432–433.

8. Geyer J.T., Deshpande V. IgG4-associated sialadenitis. Curr Opin Rheumatol 2011 Jan; 23 (1): 95–101.

9. Hermet M., André M., Kémény J.L. i wsp. Is IgG4-Related Disease a Cause of Xerostomia? A Cohort Study of 60 Patients. Int J Rheumatol 2012; 2012: 303506.

10. Ishida M., Hodohara K., Furuya A. i wsp. Concomitant occurrence of IgG4-related pleuritis and periaortitis: a case report with review of the literature. Int J Clin Exp Pathol 2014 Jan 15; 7 (2): 808–814.

11. Choi I.H., Jang S.H., Lee S. i wsp. A Case Report of IgG4-Related Disease Clinically Mimicking Pleural Mesothelioma. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2014 Jan; 76 (1): 42– 45.

12. Takahashi Y., Kitamura A., Kakizaki H. Bilateral optic nerve involvement in immunoglobulin g4-related ophthalmic disease. J Neuroophthalmol 2014 Mar; 34 (1): 16–9.

13. Wallace Z.S., Deshpande V., Stone J.H.Ophthalmic manifestations of IgG4- related disease: Single-center experience and literature review. Semin Arthritis Rheum 2013 Nov 15. pii: S0049- 0172(13)00251-5.

14. Tokala A., Khalili K., Menezes R. i wsp. Comparative MRI Analysis of Morphologic Patterns of Bile Duct Disease in IgG4-Related Systemic Disease Versus Primary Sclerosing Cholangitis. AJR Am J Roentgenol 2014 Mar; 202 (3): 536–43.

15. Chen T.S., Figueira E., Lau O.C. i wsp. Successful “Medical” Orbital Decompression With Adjunctive Rituximab for Severe Visual Loss in IgG4-Related Orbital Inflammatory Disease With Orbital Myositis. Ophthal Plast Reconstr Surg 2014 Jan 29.

16. Hirano K., Tada M., Sasahira N. i wsp. Incidence of Malignancies in Patients with IgG4-related Disease. Intern Med 2014; 53 (3): 171–176. n