Prof. dr hab. n. med. Janusz E. BADURSKI

Polska Fundacja Osteoporozy, Centrum Osteoporozy i Chorób Kostno-Stawowych w Białymstoku

GRADACJA WAŻKOŚCI CZYNNIKÓW WIODĄCYCH DO OSTEOPOROZY POMENOPAUZALNEJ

Badania nad epidemiologią złamań osteoporotycznych wskazują na pewną gradację ważkości czynników wiodących do niewydolności osteogenezy, nadmiaru resorpcji i osteoporozy: wiek, bezruch czy deficyt codziennej aktywności fizycznej oraz współpracy mięśni i kości (sarcopenia), przewlekły stres tlenowy i utlenianie tłuszczów, deficyt hormonów płciowych.

Wcodziennej praktyce lekar­skiej pierwszoplanowym zadaniem wobec osteopo­rozy (OP) jest identyfikacja osób wy­magających leczenia z powodu po­nadpopulacyjnego ryzyka złamania, które z tego leczenia mogą odnieść największą korzyść. Stanowi to po­ważne wyzwanie z powodu złożo­nej natury OP, a zatem i relatywno­ści kryteriów oceny. Konieczna jest dyscyplina logicznego wiązania przyczyny (obniżenia wytrzymało­ści kości) ze skutkiem (złamaniem lub jego wysokim ryzykiem).

Celem niniejszej publikacji jest zwrócenie uwagi na niedoceniane w naszej praktyce aspekty, takie jak: 1. rozumienie istoty i definiowanie OP oraz kontrowersyjna rozbież­ność pomiędzy diagnostyką OP a jej leczeniem; 2. proporcje mocy oddzia­ływania czynników uczestniczących w przebudowie kości i decydujących o jej wytrzymałości, czyli patogene­za OP; 3. kryteria podejmowania de­cyzji o leczeniu i jego zakresie.

Już sama historia definiowania OP ilustruje zmagania z jej naturą. Kliniczną manifestacją i jedynym logicznym kryterium rozpoznania jest „złamanie osteoporotyczne”, tzn. niskoenergetyczne, po nieade­kwatnie małym urazie, np. upadku z wysokości własnej. Ale już energia i mechanizm urazu, a także czynniki obronne amortyzujące uraz nie są, bo nie mogą być, wystandaryzowa­ne. W odróżnieniu od osteoporoz wtórnych, o znanych przyczynach obniżających wytrzymałość kości, OP pierwotna ściśle wiąże się ze starzeniem tkanek. Znana jest od dawna jako „starczy zanik kości”, w której jest „mało kości w kości”, ale prawidłowo zmineralizowa­nej, dla odróżnienia osteoporozy (zrzeszotnienia) od osteomalacji [1]. Możliwości techniczne dostępne w 1994 r. pozwoliły na uwzględnie­nie właściwości histologicznych, densytometrycznych i klinicznych w definicji WHO, która określa OP jako „układową chorobę szkieletu, charakteryzującsię niską masą ko­ści, upośledzoną mikroarchitekturą tkanki kostnej i – w konsekwencji – zwiększoną łamliwością i podat­nością na złamania”. Wspomnianą „niską masę kości” arbitralnie okre­ślono zgodnie z wymogami statysty­ki medycznej na 2 odchylenia stan­dardowe (ang. standard deviation, SD) od normy gęstości masy kostnej (ang. bone mass density, BMD), przy czym wartości prawidłowe sięgały 1 SD (T-score + lub –1,0) od średniej szczytowej masy ciała zdrowych ko­biet w wieku 29 lat. Osteopenią  na­zwano wartość –2 SD (T-score –2,0; później zwiększono ją do T-score –2,5). Wartości niższe od T-score –2,5 charakteryzowały osteoporozę, natomiast taką BMD z obecnością złamań zdefiniowano jako osteopo­rozę zaawansowaną [2]. I chociaż w tym samym Raporcie technicz­nym WHO wskazano, że próg rozpo­znania OP jest inny niż próg leczenia (nie wskazano w nim jednak metod oceny tego progu), to BMD o T-score –2,5 stała się w praktyce lekarskiej zarówno kryterium rozpoznania choroby (OP), jak i uzasadnieniem podjęcia leczenia farmakologiczne­go. Wynik uzyskany z użyciem jakie­gokolwiek aparatu, w tym również USG, w postaci wartości T-score –2,5 w niechlubnej praktyce był wskaza­niem do wszczęcia leczenia farma­kologicznego. U osób z T-score po­wyżej –2,5 nie rozważano leczenia. Progiem interwencji leczniczej było kryterium densymetryczne, a nie ryzyko złamania.

Już kilka lat później badania kon­frontujące masę kostną ze złamania­mi [3, 4], w tym również nasze [5], wskazały na przewagę złamań oste­oporotycznych u osób z BMD wyższą od progu „densytometrycznej oste­oporozy”, tzn. T-score –2,5 mierzone­go w biodrze, czyli u osób niespełnia­jących kryterium rozpoznania OP wg WHO. Stało się zrozumiałe, że sama BMD o T-score –2,5 nie wystarcza do diagnozowania ryzyka złamania, będącego istotą osteoporozy, oraz że składają się na to ryzyko również czynniki inne niż obniżona BMD, które są od niej niezależne. W 2000 r. panel ekspertów NIH – po analizie 2449 pozycji literaturowych opubli­kowanych w latach 1995–1999 oraz po otwartej konsultacji z 666 specja­listami – uzgodnił, że „osteoporoza jest chorobą szkieletu charakteryzu­jącą się obniżoną wytrzymałością kości, zwiększającą ryzyko złama­nia”. Na wytrzymałość kości składa się zaś zarówno masa kostna, jak i jej jakość, jednak rozpoznanie osteopo­rozy nie było już uzależnione od pro­gu densytometrycznego [6].

Następnie (w 2004 r., dyrektywą WHO) dokonano, w poszukiwaniu zagrożeń złamaniami, metaana­lizy 12 badań nad epidemiologią złamań. Metaanaliza ta pozwoliła na identyfikację szeregu czynników klinicznych, niezależnych od BMD i samodzielnie wystarczających do zwiększenia ryzyka złamań (kli­niczne czynniki ryzyka, KCR; ang. clinical risk factors, CRF). Okazały się nimi: zaawansowany wiek, ni­ski wskaźnik masy ciała (ang. body mass index, BMI), przebyte złamanie osteoporotyczne, przebyte złamanie biodra u rodziców (wskaźnik obcią­żenia genetycznego), niska masa kostna, przewlekła glikokortykoste­roidoterapia, reumatoidalne zapa­lenie stawów (RZS), palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu [7].

We wspomnianej metaanalizie uwzględniono tylko te KCR, które można było udowodnić, stosując jednolitą metodykę statystyczną. Inne, mogące niekorzystnie wpły­wać na metabolizm kości i obniżać jej wytrzymałość, jak np. inne niż RZS choroby przewlekłe, upadki czy nawykowa, codzienna aktyw­ność

 fizyczna, spożycie wapnia i witaminy D, ilość i rozmieszcze­nie tkanki tłuszczowej, nie docze­kały się standaryzacji. Udział wy­mienionych czynników w ryzyku złamania wskazuje na potrzebę indywidualizacji oceny zagrożenia złamaniem i ustanowienia indywi­dualnego progu interwencji lecz­niczej, z uwzględnieniem wszyst­kich elementów oddziałujących negatywnie i pozytywnie. Możliwe stało się jednak zaimplementowa­nie ryzyka względnego (RW; ang. relative risk, RR) złamania (może być ich więcej niż 1), wynikającego z oddziaływania wymienionych KCR oraz BMD i BMI, do wspólnego narzędzia oceniającego bezwzględ­ne indywidualne prawdopodobień­stwo złamania osteoporotycznego w perspektywie najbliższych 10 lat (RB-10) [8]. Tak powstał FRAX®, narzędzie rekomendowane przez WHO do codziennej praktyki, oraz algorytm postępowania lekarskiego oceniającego zagrożenia złamaniem i potrzebę leczenia [9].

Mnogość czynników wpływa­jących na odporność mechaniczną kośćca każe szukać w jego budo­wie, przebudowie i metabolizmie odpowiedzi na pytania: dlaczego 1/3 kobiet po menopauzie ulega zła­maniom, a 2/3 nie?; jak wcześniej zidentyfikować t 1/3, zanim doj­dzie do złamania?; co determinuje wytrzymałość kości?

Im wyższy pułap szczytowej masy kostnej (s.m.k.) pod koniec 3. dekady życia, z którego rozpoczyna się związany z wiekiem zanik kości, tym później zostaną osiągnie war­tości grożące złamaniem. Na pułap s.m.k. wpływa odziedziczony kod genetyczny, ale i płeć (u płci męskiej jest wyższy), odżywianie (głównie podaż energii, białka, wapnia i wi­taminy D), czynniki endokrynne (stężenia hormonów płciowych, kalcytriolu, sprawność osi GH-IG-1), czynniki mechaniczne (codzienna aktywność fizyczna, masa ciała) oraz – negatywnie – palenie tytoniu i spożywanie alkoholu oraz choroby przewlekłe i jatrogenne działanie niektórych leków [10].

Już w 5. dekadzie życia uwidacz­nia się uzależniony od wieku spa­dek BMD (0,5–1,0% rocznie), w 6. dekadzie przyśpieszony menopau­zą (1,0–2,0% rocznie), odtąd postę­pujący już stale. Relacje pomiędzy wiekiem, BMD a ryzykiem złamania zasługują na najwyższą uwagę. Ta sama wartość BMD o T-score –2,5 u kobiet w wieku 50 lat stanowi za­grożenie złamaniem (RB-10) ok. 3%, a u kobiet 80-letnich już ok. 30% [11, 12]. Dziesięciokrotny wzrost RB-10 w ciągu 30 lat przy tej samej BMD wskazuje na podstawową rolę sta­rzenia się w obniżaniu wytrzymało­ści kości. Jakie zjawiska towarzyszą temu procesowi?

Przebudowa kości realizuje się dzięki aktywności trzech rodza­jów komórek kostnych wykonują­cych na powierzchni kości pracę niszczenia i odnowy: osteoblastów (OB), tworzących kość, osteoklastów (OK), resorbujących ją, i osteocytów (OCY), z głębi kości pośredniczących w wymienionych wyżej procesach (kierujących nimi) [13]. OK przyku­wają uwagę głównie ze względu na możliwości hamowania ich aktyw­ności resorpcyjnej, powszechnie uważanej za przyczynę osteoporo­zy – są zatem adresatami leczenia. Zmniejsza ono nierównowagę po­między słabnącą z wiekiem aktyw­nością kościotwórczą OB a jeszcze pełnymi wigoru OC. Odnosi się więc wrażenie, że OK i OB zasadniczo de­cydują o przebudowie. Obecny stan wiedzy o roli OCY pozwala przyjąć, że OB i OK są wykonawcami wcześ­niej wygenerowanych bodźców. OCY stanowią 90–95% komórek kostnych w szkielecie dorosłego człowieka, zachowując w nim żywotność do 10 lat. Jawią się obecnie jako swoista centrala, która odbiera, ale i wytwa­rza sygnały biologiczne i kieruje je „pod wskazany adres”. Osteocyty są pochodnymi osteoblastów, otoczo­nych macierzą kostną i połączonych licznymi wypustkami. Odgrywają one zasadniczą rolę w przekazywa­niu/wymianie bodźców mechanicz­nych (przyciąganie ziemskie, praca „pompy mięśniowej”), sygnałów biologicznych (hormony, cytokiny, aktywne cząstki, np. tlenu), sub­stancji odżywczych i metabolitów, ponieważ zmineralizowana istota międzykomórkowa jest nieprze­puszczalna. Łańcuch połączonych OCY – z pobliża naczyń krwionoś­nych i tych głębiej leżących w kości – tworzy ok. 15 komórek. OCY okazały się metabolicznie bardzo aktywne. Będąc komórkami mechanosenso­rycznymi, uczestniczą w „mechano­stacie”, przenosząc sygnały z mięśni: obciążenie › odkształcenie › przepływ płynu › reakcja. Przepływ płynu, na­śladując działanie hamulca hydrau­licznego, przenoszącego wywołane naciskiem pedału ciśnienie, powodu­je wyrzut PGE2 i tlenku azotu (NO), co staje się bodźcem do proliferacji OB i osteoprogenitorów, hamowania „przyciągania” osteoklastów oraz hamowania apoptozy osteocytów, z wydłużeniem ich witalności.

Przeciwne zjawiska wywołuje bezruch – hamuje osteoblastogene­zę, wzmaga apoptozę osteocytów i przyciąga osteoklasty. Skutki bez­ruchu i rola stresu tlenowego w pro­cesie starzenia się kości są jednym z najciekawszych odkryć ostatnich lat. Aktywacja bezruchem genu SOST w OCY zapoczątkowuje synte­zę sklerostyny, białka sygnałowego, które łącząc się z receptorem kłęb­kowym i koreceptorem LPR5/6 ko­mórek macierzystych zrębu (KMZ), uniemożliwia kontakt z nim białka sygnałowego Wnt (bezskrzydły, ang. wingless). Taka właśnie reakcja receptorowa w fizjologiczny („ka­noniczny”) sposób ukierunkowuje (KMZ) na osteocytogenezę.

Za rosnącą z wiekiem niewydol­ność osteoblastogenezy odpowie­dzialne jest wyczerpanie potencja­łu komórek macierzystych zrębu do różnicowania się w kierunku osteoblastów i „zbaczanie” w stro­nę adipogenezy. Zmniejszeniu ulega udział przewodzenia bodź­ców drogą przez Wnt/β-kateninę na rzecz drogi poprzez aktywację receptora jądrowego PPAR-γ, ukie­runkowującego rozwój KMZ na adipocytogenezę. Receptor ten jest aktywowany przez ligandy – są nimi głównie produkty utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WNKT), noszących skrótowe nazwy: 12-HETE, 15-HETE, 9-HODE i 13-HODE, powstałe w wy­niku zadziałania lipooksygenazy.

β-katenina aktywuje również czynnik transkrypcyjny FoXO, bro­niący przed stresem oksydacyjnym poprzez wytwarzanie neutraliza­torów destrukcyjnych aktywnych cząsteczek tlenu – manganowej dys­mutazy nadtlenkowej i katalazy [14]. Produkty lipooksygenazy, utlenione tłuszcze, wiążą się z lipoproteinami o niskiej gęstości (ang. low-density li­poprotein, LDL) i wzmagają apoptozę komórek osteoblastycznych, hamują fizjologiczną drogę Wnt, a także wy­wierają aterogenny, miażdżycorodny wpływ na naczynia. Lipooksygena­zy wzmagają ponadto stres tlenowy w kośćcu, ponieważ w trakcie kon­wersji WNKT do ich hydroksypo­chodnych uwalniają się hydroksy­rodniki i aktywne cząsteczki tlenu w ilościach, które nie mogą być zneu­tralizowane przez naturalne syste­my antyoksydacyjne. Ich nadmiar rośnie z wiekiem i przyczynia się do destrukcji wielu struktur i czynno­ści wewnątrzkomórkowych; stan ten charakteryzuje ponad 100 prze­wlekłych chorób degeneracyjnych [15, 16], wśród nich osteoporozę [17]. Aktywne cząstki tlenu bezpośrednio hamują osteoblastogenezę oraz sty­mulują osteoklastogenezę i resorp­cję kości [17, 18]. Wspólnym cechami osteoporozy i miażdżycy są: wzrost stresu tlenowego i oksydacji tłusz­czów poprzez aktywację receptora PPAR-γ oraz spadek przewodzenia bodźców poprzez Wnt.

Sugeruje to pewną gradację ważkości czynników wiodących do niewydolności osteogenezy, nad­miaru resorpcji i osteoporozy: wiek, bezruch czy deficyt codziennej ak­tywności fizycznej oraz współpracy mięśni i kości (sarcopenia), przewle­kły stres tlenowy i utlenianie tłusz­czów, deficyt hormonów płciowych [19]. Oddziaływanie klinicznych czynników ryzyka złamań pogarsza rokowanie. Zatem równoczasowość zaniku mięśni i kości z adipogenezą (ang. sarcopenic obesity, lipotoxity) i przewlekłym stresem tlenowym identyfikuje czynniki wymagające uwzględnienia w leczeniu.

Dla lekarza rozważającego ce­lowość leczenia osteoporoza ozna­cza chorobę o wzmożonym ryzyku złamania i potrzebę zmierzenia się z 15–30-letnią perspektywą losów pacjentki/pacjenta. Pomocne w oce­nie 10-letniego indywidualnego bez­względnego ryzyka złamania (RB-10) i logice wyboru progu interwencji leczniczej są narzędzia WHO FRAX oraz inne, jak OST, ORAI, Garvan, SCORE i Qfracture. Nie dowiedzio­no wyższości żadnego z nich i nie wskazano najskuteczniejszego narzę­dzia do selekcji pacjentów do lecze­nia [20]. Autorytet WHO, która zaleca narzędzie FRAX, rozpowszechniona i najbogatsza literatura oraz własne, polskie doświadczenia przemawiają za celowością jego wyboru w naszej praktyce. Umożliwia ono stosowanie jednolitego języka porozumiewania się. Badanie epidemiologii złamań osteoporotycznych w Polsce wskaza­ło, że średnie RB-10 głównych lokali­zacji złamań u kobiet po menopauzie w populacji podlaskiej wynosi 11%, a RB-10 złamań biodra – 3% i rośnie z wiekiem [21]. Przebyte złamanie i/ lub ponadpopulacyjne ryzyko złama­nia uzasadniają interwencję leczni­czą w myśl rekomendacji polskich, uwzględniających polskie dane epi­demiologiczne [22–24].

Za celowy – ze względu na korzy­ści objęcia leczeniem osób w poło­wie 7. dekady życia (a taka jest śred­nia wieku kobiet po menopauzie) – uznaliśmy wybór progów leczenia uzależnionych od wieku [25, 26]. Co składa się na to leczenie?

Jak wskazują ostatnie analizy, leczenie bisfosfonianami przebiega najgorzej – przy monitorowaniu czę­stotliwości nowych złamań u osób starszych, z niskim BMI, z przebyty­mi złamaniami, z RZS, stosujących inhibitory pompy protonowej (ang. proton pump inhibitor, PPI) i z niedo­borami witaminy D [27, 28].

Wyzwaniem chwili jest docenie­nie potrzeby (zgodnie z globalnymi apelami o indywidualizację leczenia przewlekłych chorób cywilizacyj­nych) dostosowania rodzaju inter­wencji terapeutycznej do każdego pacjenta poprzez:

• edukację pacjenta (wyjaśnia­nie znaczenia jego indywidual­nych czynników ryzyka, źródła dolegliwości, oczekiwanych efek­tów leczenia);

• zalecanie wzmożenia codzienne­go wysiłku fizycznego;

• stosowanie niezakwaszającej, przeciwmiażdżycowej diety bez nasyconych kwasów tłuszczo­wych, bogatej w antyutleniacze: witaminy D, E i C, selen, kwasy omega-3 i flawonoidy oraz wapń;

• zmniejszenie oddziaływania mo­dyfikowalnych klinicznych czyn­ników ryzyka złamań i upadków;

• leczenie przeciwresorpcyjne i/ lub anaboliczne przy wysokim RB-10; jeśli chodzi o długość leczenia, motywacja do leczenia długotrwałego rośnie u osób star­szych, o niskim BMI, z przebytym złamaniem, przyjmujących PPI, z RZS, nieaktywnych fizycznie, natomiast motywacja do prze­rywania leczenia na 1–3 lata ro­śnie u osób młodszych (w wieku 60–80 lat), dobrze reagujących na dotychczasowe 3-letnie leczenie, z BMI > 20, aktywnych fizycznie;

• w przypadku seniorów – zachę­canie do uczestnictwa w akcjach zdrowotnych, np. w europejskim programie Zdrowej i długowiecznej starości Uniwersytetu w Zurychu pt. „DO-HEALTH” (witamina D3, ome­ga-3, ćwiczenia fizyczne w domu).

PIŚMIENNICTWO

1. Albright F., Smith P.H., Richel A.M. Postmenopausal osteoporosis: its clinical features. JAMA 1941; 116: 2463–2474.

2. WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report 843. World Health Organization, Genewa 1994.

3. Burger H., de Laet C.E., van Daele P.L. i wsp. Risk factors for increased bone loss in an elderly population: the Rotterdam Osteoporosis Study. Am J Epidemiol 2000; 147/9: 871–879.

4. Wainwright S.A., Marshall L.M., Ensrut K.E. i wsp. Hip fracture in women without osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2787–2793.

5. Nowak N.A., Badurski J.E., Supronik J. i wsp. Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS), I: Gęstość kości a złamania. Postępy Osteoartrologii 2003; 14: 1–5.

6. Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA 2001; 285: 785–794.

7. WHO scientific group on the assessment of osteoporosis at primary healthcare level. Summary Meeting Report, Brussels, Belgium, 5–7 May, 2004. World Health Organization.

8. McCloskey E.V., Johansson H., Oden A., Kanis J.A. From Relative Risk to Absolute Fracture Risk Calculation: The FRAX Algorithm. Current Osteoporosis Report 2009; 7: 77–83.

9. Kanis J.A., w imieniu WHO Scientific Group: Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report 2008. Dostępne również na http://www.shef.ac.uk/FRAX/reference. aspx.[Pod tym adresem jest art. z 2007, nie 2008]

10. Konstantynowicz J. Determinanty i uwarunkowania środowiskowe masy kostnej i wytrzymałości kośćca w okresie rozwojowym, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 45–66.

11. Black D.M. Revision of T-score BMD diagnostics thresholds. Osteoporos Int 2000; 11 (Suppl. 2): S58.

12. McCloskey E.V., Johansson H., Oden A., Kanis J.A. From Relative Risk to Absolute Fracture Risk Calculation: The FRAX Algorithm. Current Osteoporosis Report 2009; 7: 77–83.

13. Badurski J. Metabolizm i wytrzymałość kości a czynniki ryzyka złamania, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 13–44.

14. Almeida M., Ambrogini W., Han L., Manolagas S.C., Jilka R.L. Increased lipid oxidation causes oxidative stress, increased peroxisome proliferator-activated receptor-γ expression, and diminish pro-osteogenic Wnt signaling in the skeleton. J Biol Chem 2009; 284/40: 27438–27448.

15. Harman D. Free radical theory of aging. Mutat Res 1992; 275: 257–266.

16. Basu S., Michaelsson K., Olofsson H. i wsp. Association between oxidative stress and bone mineral density. Biochem Biophys Res Commun 2001; 288: 275– 279.

17. Sontakke A.N., Tare R.S. A duality in the roles of reactive oxygen species with respect to bone metabolism. Clin Chim Acta 2002; 318: 145–148.

18. Bai X.C., Lu D., Bai J. i wsp. Oxidative stress inhibits osteoblastic differentiation of bone cells ERK and NF-Kappa B. Biochem Biophys Res Commun 2004; 314: 197– 207.

19. Bonewald L.F. Osteocytes as dynamic multifunctional cells. Ann NY Acad Sci 2007; 1116: 281–290.

20. Rubin K.H. i wsp. Risk assessment tools to identify women with increased risk of osteoporotic fracture: A systematic Review. JBMR 2013; 28/8: 1701–1710.

21. Badurski J.E., Dobreńko A., Nowak N., Jeziernicka E., Daniluk S. The characteristics of osteoporotic fracture in the region of Bialystok (BOS-2). The application of the WHO algorithm, FRAX/ BMI and FRAX/BMD assessment tools to determine patients for intervention. Endokrynol Pol 2011; 62/4: 290–298.

22. Czerwiński E., Kanis J.A., Trybulec B. i wsp. The incidence and risk of hip fracture in Poland. Osteoporos Int 2009; 20: 1363–1367.

23. Jaworski M., Lorenc R.S. Risk of hip fracture in Poland. Med Sci Monit 2007; 13: CR 206–210.

24. Czerwiński E., Badurski J., Lorenc R., Osieleniec J. Wytyczne w sprawie diagnostyki osteoporozy i oceny ryzyka złamania w Polsce [Guidelines for the diagnosis of osteoporosis and evaluation of fracture risk]. III Środkowoeuropejski Kongres Osteoporozy i Osteoartrozy, XV Zjazd Polskiego Towarzystwa Osteoartrologii i Polskiej Fundacji Osteoporozy. Medycyna po Dyplomie 2010; 1(30): 2–6.

25. Badurski J.E., Kanis J.A., Johansson H., Nowak N., Jeziernicka E., Daniluk S. The application of FRAX^® to determine intervention thresholds in Poland. Study based on the Bialystok Region women population. Pol Arch Med Wewn 2011; 121/5: 148–154.

26. Badurski J.E. Osteoporoza – istota, definicje, normy i konflikty. Kogo leczyć?, [w:] Osteoartrologia kliniczna, J. Badurski, E. Czerwiński, E. Marcinowska-Suchowierska, M. Tałałaj, J. Konstantynowicz i wsp., Termedia, Poznań 2011, 67–82.

27. Prieto-Alhambra D. i wsp. Predictors of fracture while on treatment with bisphosphonates: A population-based cohort study. J Bone Miner Res 2013 (w druku).

28. McNabb B.L. i wsp. BMD changes and predictors of increased bone loss in postmenopausal women after a 5-year course of alendronate. J Bone Miner Res 2013; 28/6: 1319–1327. n