Inhibitory JAK – spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych

prof. dr hab. n. med. Piotr Wiland

dr n. med. Ewa Morgiel

Inhibitory kinaz janusowych (iJAK) mogą odegrać w przyszłości ważną rolę w prowadzeniu leczenia farmakologicznego chorób reumatycznych. Małe syntetyczne cząsteczki, których działanie oparte jest na blokowaniu kinaz janusowych, to krok w przyszłość, być może na miarę wprowadzenia leków biologicznych.

W aktualnych wytycznych postępowania w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) eksperci, mając na uwadze optymalizację wyników terapii, postulują szybkie wdrożenie leczenia, a następnie jego odpowiednią korektę w taki sposób, aby po maksymalnie 6 miesiącach osiągnąć cel terapii, jakim jest remisja choroby.

Podstawą terapii RZS są leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh). Do grupy klasycznych syntetycznych leków uznanych jako „złoty standard” terapii pierwszego rzutu należy metotreksat (MTX). Inhibitory JAK według ostatniej nowelizacji rekomendacji leczenia RZS mają swoje miejsce w terapii drugiego rzutu na jednym poziomie z lekami biologicznymi. Ze względu na większe doświadczenie sugeruje się w pierwszej kolejności zastosowanie leku biologicznego (przed iJAK).

Inhibitory JAK stanowią odrębną grupę leków przeciwreumatycznych, nazywaną syntetycznymi celowanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (scLMPCh). We wskazaniach reumatologicznych zarejestrowane są dwie substancje należące do iJAK: tofacytynib (nazwa handlowa Xeljanz) i baricytynib (nazwa handlowa Olumiant).

Są to nowe cząsteczki, zatwierdzone przez Europejską Agencję Leków (EMA, European Medicines Agency) w 2017 r., z którymi wiąże się duże nadzieje, ale również pewne obawy. Prowadzone są szczegółowe obserwacje odnośnie do zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa ich stosowania w ramach badań klinicznych oraz w codziennej praktyce reumatologicznej. Wyniki dotychczasowych badań z inhibitorami JAK są bardzo obiecujące.

Mechanizm działania inhibitorów JAK

Kinazy janusowe (JAK, Janus activated kinases) to enzymy biorące udział w przekazywaniu informacji z receptorów dla cytokin i czynników wzrostu umiejscowionych w błonie komórkowej do wnętrza komórki. Ich działanie polega na fosforylacji (aktywacji) białek STAT (signal transducer and activator of transcription), które odpowiadają za dalszą transmisję sygnału do jądra komórkowego i uruchamiają proces transkrypcji białek. Ścieżka przekaźnictwa sygnału JAK-STAT odgrywa istotną rolę w hematopoezie, powstawaniu stanu zapalnego oraz w funkcjonowaniu odpowiedzi immunologicznej.

Pierwotna nazwa kinaz JAK była akronimem z ang. just another kinases. Odkrycie to okazało się wkrótce niezwykle istotne dla medycyny i zadecydowano o zmianie nazwy na bardziej poważnie brzmiącą: Janus kinases. Nowe określenie nawiązuje do mitologii rzymskiej. Janus to bóstwo o dwóch twarzach, patron wszelkich początków, bram, mostów i przejść.

Kinaza JAK posiada dwie domeny białkowe (odniesienie do dwóch twarzy boga Janusa) – jedna z nich ma aktywność kinazową, a druga hamuje jej działanie. Do rodziny kinaz janusowych należą cztery enzymy:

• kinaza janusowa 1 (JAK1),
• kinaza janusowa 2 (JAK2),
• kinaza janusowa 3 (JAK3),
• kinaza tyrozynowa 2 (TYK2).

Charakterystyka inhibitorów JAK

Tofacytynib (TOFA) blokuje działanie głównie kinazy JAK1 i JAK3, z selektywnością funkcjonalną w stosunku do JAK2.

Aktualne zarejestrowane wskazania dla tofacytynibu to: reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG).

W leczeniu RZS i ŁZS zaleca się przyjmowanie tabletki 5 mg 2 razy dziennie, lek może być stosowany w leczeniu skojarzonym, np. z metotreksatem, lub w monoterapii. W badaniu prowadzonym wśród chorych z RZS tofacytynib w monoterapii wykazał nie mniejszą skuteczność niż metotreksat w monoterapii, podobnie oceniano skuteczność, porównując leczenie skojarzone MTX + adalimumab oraz MTX + tofacytynib.

Bezpieczeństwo terapii w przytoczonych badaniach było również przedmiotem skrupulatnej analizy; we wszystkich badanych grupach odsetek działań niepożądanych był podobny, z wyjątkiem częstszego występowania półpaśca w grupie TOFA + MTX, ze szczególną predyspozycją do zachorowań u pacjentów pochodzenia azjatyckiego (Japonia i Korea). Zjawisko to wymaga dalszej skrupulatnej obserwacji.

Skuteczność tofacytynibu w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów potwierdzono w dwóch badaniach randomizowanych 3 fazy, przeprowadzonych w dużej grupie chorych z ŁZS, w tym u chorych z nieskutecznością ≥ 1 biologicznego LMPCh.

Baricytynib jest selektywnym inhibitorem kinaz JAK1 i JAK2, stosowanym w leczeniu RZS w postaci doustnej raz na dobę w dawce 4 mg lub ewentualnie 2 mg (zalecanej u pacjentów w wieku > 75. r.ż., z nawracającymi zakażeniami, z upośledzeniem funkcji nerek lub u chorych, u których osiągnięto stałą kontrolę aktywności choroby za pomocą dawki 4 mg). Lek w badaniach klinicznych stosowany był w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z klasycznymi LMPCh u chorych z RZS nieleczonych wcześniej metotreksatem, z nieskutecznością/nietolerancją metotreksatu, z nieskutecznością leczenia biologicznego.

Na podstawie wyników tych badań dowiedziono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania baricytynibu w leczeniu RZS. W badaniu przeprowadzonym w grupie chorych z RZS z niewystarczającą odpowiedzią na MTX wykazano wyższą skuteczność terapii MTX + baricytynib niż MTX + adalimumab (różnica istotna statystycznie). Skuteczność baricytynibu u chorych z RZS w przeprowadzonych badaniach oceniono wyżej niż metotreksatu oraz adalimumabu.

Wśród działań niepożądanych leku wymienia się m.in. wzrost parametrów lipidowych w surowicy (choć nie wiadomo jeszcze, jakie są konsekwencje kliniczne tych zmian). Ponadto w jednym z badań klinicznych odnotowano wzrost incydentów choroby zatorowo-zakrzepowej przy stosowaniu baricytynibu, efekt był niezależny od dawki. Obserwacja ta zaniepokoiła naukowców i powstało wiele teorii wyjaśniających potencjalny związek z lekiem. Aktualnie prowadzone są szczegółowe analizy i dalsze obserwacje dotyczące zarówno baricytynibu, jak i całej grupy iJAK pod kątem zakrzepicy.

Zalety inhibitorów JAK

Inhibitory kinaz janusowych są nową grupą syntetycznych leków, które wykazują skuteczność w leczeniu chorób nowotworowych oraz autoimmunologicznych (w tym chorób reumatycznych). Ich działanie obejmuje blokowanie procesu zapalnego indukowanego poprzez wiele różnych cytokin prozapalnych, a mechanizm działania leku dotyczy wnętrza komórki. W przyszłości okaże się, czy celowane syntetyczne LMPCh zdominują farmakoterapię chorób reumatycznych i czy obecnie jesteśmy świadkami kroku milowego w obszarze reumatologii porównywalnego z wprowadzeniem leków biologicznych.

Wymienia się wiele potencjalnych zalet wynikających z zastosowania leków z grupy iJAK względem terapii biologicznej:

1. Najprostsza droga podania: doustna.
2. Blokuje aktywację reakcji zapalnej indukowanej wieloma cytokinami.
3. Lek syntetyczny: można się spodziewać, że w przyszłości lek ten będzie miał korzystną dla pacjenta cenę, gdyż proces jego produkcji jest mniej skomplikowany w porównaniu z lekami biologicznymi.
4. Lek syntetyczny: działanie leku będzie długoterminowe (w przypadku terapii biologicznej koniec skuteczności leku biologicznego tłumaczy się powstaniem autoprzeciwciał oraz/i tworzeniem alternatywnych ścieżek procesu zapalnego).
5. Leki niebędące białkami mają mniejszy potencjał tworzenia przeciwciał, a także reakcji nadwrażliwości.
6. Większa (?) skuteczność niż leki biologiczne – konieczna weryfikacja tej obserwacji w „rzeczywistej praktyce” (poza wyselekcjonowaną grupą chorych w badaniach klinicznych).

Inhibitory JAK w Polsce

Aktualnie w Polsce z niecierpliwością oczekujemy na określenie warunków refundacji tofacytynibu i baricitynibu. Prawdopodobnie leki te będą dostępne dla pacjentów w ramach Programów Leków NFZ podobnie jak leki biologiczne, ale szczegóły na razie nie są znane. Trwają rozmowy z Ministerstwem Zdrowia w tej sprawie. Refundowany lek jest już dostępny dla wielu pacjentów z innych krajów Unii Europejskiej.

Podsumowanie

Inhibitory JAK poszerzają gamę dostępnych opcji terapeutycznych w chorobach reumatycznych. Powstają nowe możliwości prowadzenia terapii w RZS, co daje nadzieję pacjentom z oporną na leczenie postacią choroby. Im więcej jest LMPCh, tym większe są szanse na uzyskanie celu terapii (remisji lub niskiej aktywności choroby).

W badaniach klinicznych testowane są kolejne nowe cząsteczki należące do rodziny inhibitorów JAK, które mogą okazać się skuteczne w leczeniu RZS i innych chorób reumatycznych. Poszczególne substancje mogą z różnym nasileniem oddziaływać na poszczególne enzymy należące do rodziny kinaz JAK, wykazując odmienny profil działania i/lub bezpieczeństwa. Dodatkowo prowadzone są także badania mające na celu rozszerzenie wskazań zastosowania aktualnie dopuszczonych do obrotu leków (np. w toczniu rumieniowatym układowym, w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa).

Tab. 1. Charakterystyka porównawcza celowanych leków modyfikujących przebieg choroby, oraz inhibitorów JAK.

ŁZS – łuszczycowe zapalenie stawów, RZS – reumatoidalne zapalenie stawów, WZJG – wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG).

Tekst ukazał się w: „Przegląd Reumatologiczny” 2018; nr 2

Opinie ekspertów - zobacz więcej