Dr n. med. Maria Misterska-Skóra

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

Dr n. med. Agata Sebastian

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM we Wrocławiu

LECZENIE BIOLOGICZNE REUMATOIDALNEGO ZAPALENIA STAWÓW

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest jedną z najczęstszych chorób spotykanych w naszej codziennej praktyce reumatologicznej. Dotychczasowe leczenie RZS niejednokrotnie kończyło się niepowodzeniem w postaciach przebiegających agresywnie – jako wynik braku skutecznych terapii. Mimo że wprowadzenie do leczenia w 1951 r. metotreksatu (MTX) było kamieniem milowym w reumatologii, w postaciach o aktywnym przebiegu okazywało się nieskuteczne. Długie oczekiwanie na kolejne propozycje farmakoterapii zaowocowało lekami biologicznymi, dając nową szansę chorym.

  W chwili obecnej w Polsce w leczeniu refundowanym w ramach programu lekowego B33 „leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów o przebiegu agresywnym” (ICD-10 M05, M06, M08) z leków biologicznych dostępne są: inhibitory TNFα – czynnika martwicy nowotworu α (tumor necrosis factor α) (adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliksymab), przeciwciało przeciwko receptorowi dla IL-6 (tocylizumab) oraz przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab).

Kryteria rozpoznania reumatoidalnego zapalenia stawów

W ustaleniu rozpoznania RZS stosuje się kryteria klasyfikacyjne według ACR (American College of Rheumatology) z 1987 r. (tabela 1) lub – coraz powszechniej – kryteria klasyfikacyjne zaproponowane przez EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR z 2010 r. (tabela 2). Kryteria z 1987 r. mają zastosowanie u chorych z bardziej zaawansowaną postacią RZS i opierają się głównie na objawach klinicznych oraz potwierdzeniu obecności czynnika reumatoidalnego (RF, rheumatoid factor) w surowicy i/lub zmian w RTG stawów typowych dla RZS. Kryteria te nie pozwalały na diagnostykę wczesnych postaci RZS, szczególnie tych trwających krótko, poniżej 3 miesięcy. Stąd w 2010 r. zaproponowano kryteria EULAR/ACR [1–3]. Reumatoidalne zapalenie stawów można podejrzewać u chorych, u których stwierdzono klinicznie zapalenie co najmniej jednego stawu, a obecność tego zapalenia nie może być wytłumaczona inną niż RZS przyczyną. W kryteriach tych oprócz obrazu klinicznego bierze się pod uwagę badania serologiczne (obecność RF i przeciwciał antycytrulinowych – ACPA), parametry zapalenia oraz czas trwania zapalenia. Duży nacisk w kryteriach kładzie się na diagnostykę obrazową z wykorzystaniem rezonansu magnetycznego i ultrasonografii celem potwierdzenia zapalenia błony maziowej. Kryteria z 2010 r. pozwalają również na identyfikację chorych z czynnikami złej prognozy, zwiększającymi stopień progresji radiologicznej, takimi jak: obecność RF, ACPA, zwiększone parametry zapalenia oraz zajęcie stawów kolanowych [4].

Tab. 2. Kryteria klasyfikacyjne wg EULAR/ACR z 2010 r.

Miejsce leków modyfikujących przebieg choroby  w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów

W programie lekowym Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) leki biologiczne mogą być zastosowane dopiero, gdy u chorych na RZS wykaże się niepowodzenie stosowania co najmniej 2 klasycznych/syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh) w dawkach odpowiadających obowiązującym zaleceniom EULAR, przez co najmniej 6 miesięcy terapii każdym z nich. Niepowodzenie terapii optymalnymi dawkami MTX przez okres co najmniej 2 miesięcy należy udokumentować np. w formie zaświadczenia od lekarza prowadzącego.

  Według rekomendacji EULAR [5] optymalne dawki dla MTX wynoszą 25–30 mg/tydzień – w formie doustnej (p.o.) lub podskórnej (s.c.) – podawane wraz z substytucją kwasu foliowego lub mniejsza tolerowana dawka maksymalna. W przypadku przeciwwskazań do stosowania MTX (lub nietolerancji MTX) należy zastosować: sulfasalazynę w dawce 3–4 g/dobę p.o. lub leflunomid 20 mg/dobę p.o. Działania niepożądane MTX należy udokumentować, przesyłając tę informację do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych.

  Obowiązujące dawki leków biologicznych w Programie Terapeutycznym NFZ są określone zgodnie z dawkowaniem dla aktualnych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Wynoszą one odpowiednio: dla adalimumabu – 40 mg s.c. raz na 2 tygodnie; etanerceptu – 50 mg s.c. raz w tygodniu; golimumabu – 50 mg s.c. raz w miesiącu, tego samego dnia każdego miesiąca; infliksymabu i.v. – 3 mg/kg m.c. w tygodniu 0, 2. i 6., a później co 8 tygodni; tocylizumabu – 8 mg/kg m.c. raz na 4 tygodnie i.v.; rytuksymabu – 1 g i.v. dwukrotnie w odstępie 2 tygodni po premedykacji w postaci leku przeciwhistaminowego i przeciwgorączkowego. W przypadku certolizumabu pegol wymagane jest podanie początkowo dawki nasycającej – 400 mg s.c. w tygodniu 0, 2. i 4. Później natomiast lek może być stosowany w dawce 200 mg raz na 2 tygodnie lub po uzyskaniu odpowiedzi klinicznej w dawce 400 mg raz na miesiąc. Wybór leku powinien zależeć od dodatkowych objawów klinicznych u pacjenta, wymogów co do formy podania (sprawność manualna, możliwość podawania leku przez przeszkolony personel), preferencji chorego co do częstości podań [6]. Powyższe leki podaje się z MTX w formie zarówno doustnej, jak i podskórnej, w największej tolerowanej dawce lub dawce zalecanej. W przypadku wystąpienia przeciwwskazań do stosowania MTX – adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, etanercept i tocylizumab należy podawać z sulfasalazyną lub leflunomidem. W sytuacjach wyjątkowych adalimumab, certolizumab pegol, etanercept i tocylizumab można stosować w monoterapii.

  U młodych chorych i dzieci swoje miejsce w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów znalazły adalimumab i tocylizumab, zarejestrowane do stosowania od 2. r.ż., oraz etanercept – od 4. r.ż.

Przeciwwskazania do leczenia biologicznego

Przeciwwskazaniem do leczenia biologicznego, oprócz ciąży i laktacji, są stany niedoboru odporności. W przypadku wirusowych zakażeń wątroby (WZW typu B lub C), zakażeń bakteryjnych, grzybiczych czy pierwotniakowych – leków nie podaje się w aktywnym ciężkim zakażeniu. Przebyte WZW typu B lub C nie jest przeciwwskazaniem do takiego leczenia, ale chorzy tacy podlegają ścisłemu monitorowaniu w celu wczesnego wykrycia reaktywacji zakażenia. Niewydolność serca, płuc, nerek i wątroby stanowi przeciwwskazanie, gdy jest w fazie mocno zaawansowanej i ciężkiej. W przypadku chorób nowotworowych leków biologicznych nie podaje się co najmniej przez 5 lat od zakończenia skutecznego leczenia onkologicznego.

Podsumowanie

Postęp wiedzy na temat patofizjologii zapalnych chorób reumatycznych dał możliwości nowych terapii tych schorzeń. Rok 2009 okazał się przełomowy w leczeniu, ponieważ wówczas w Polsce dopuszczono do leczenia nowe cząsteczki. Pojawienie się leków biologicznych w terapii RZS to wielka szansa dla chorych, satysfakcja dla lekarza, a także ostatecznie pozytywny wynik ekonomiczny dla państwa. Wysoki koszt terapii jest rekompensowany finalnie obniżeniem kosztów przewlekłego leczenia interdyscyplinarnego osób cierpiących na choroby zapalne stawów, powrotem do prac zawodowych, zmniejszeniem kosztów związanych z niepełnosprawnością i kalectwem oraz absencji w pracy. Leki biologiczne to propozycja leczenia chorych na RZS, u których dotychczasowa prawidłowo prowadzona terapia syntetycznymi LMPCh nie przyniosła zadowalających efektów w ocenie lekarza i pacjenta lub jeżeli nie można pacjenta z aktywną chorobą leczyć rekomendowanymi dawkami syntetycznych LMPCh.

  Pragniemy zachęcić Państwa do współuczestniczenia w nowych terapiach pacjentów poprzez odpowiednią ich kwalifikację do takiego leczenia. Chorzy otrzymujący leki biologiczne są nadal Państwa pacjentami i pozostają pod Państwa opieką reumatologiczną. Pacjenci spełniający kryteria Programów Lekowych NFZ powinni być kierowani do referencyjnych ośrodków leczenia biologicznego, niemniej jednak nadal są pod Państwa opieką specjalistyczną ambulatoryjnie co do oceny przebiegu schorzenia i ewentualnej modyfikacji terapii LMPCh czy glikokortykosteroidami. Adresy ośrodków prowadzących leczenie biologiczne znajdują się na stronie internetowej: http://www.reumatoidalnezapaleniestawow.net.pl/2012/11/30/osrodki-leczenia-rzs-w-polsce/.

  W Programie Lekowym NFZ leczeni mogą być również chorzy na RZS, u których nie są spełnione wszystkie podstawowe założenia programu lekowego, natomiast występuje choroba Stilla, amyloidoza, krioglobulinemia lub zapalenie naczyń. W tych przypadkach pacjenci są kwalifikowani do leczenia biologicznego niezależnie od wartości aktywności choroby wyrażonej DAS (Disease Activity Score, Wskaźnik Aktywności Choroby), DAS28 lub SDAI (Simplified Disease Activity Index).

Piśmiennictwo:

1. Kasturi S., Goldstein B.L., Malspeis S. i wsp. Comparison of the 1987 American College of Rheumatology and the 2010 American College of Rheumatology/European League against Rheumatism criteria for classification of rheumatoid arthritis in the Nurses' Health Study cohorts. Rheumatol Int 2014, 34(3), 407–411.

2. Biliavska I., Stamm T.A., Martinez-Avila J. i wsp. Application of the 2010 ACR/EULAR classification criteria in patients with very early inflammatory arthritis: analysis of sensitivity, specificity and predictive values in the SAVE study cohort. Ann Rheum Dis 2013, 72(8), 1335–1341.

3. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. i wsp. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2010, 62(9), 2569–2581.

4. de Rooy D.P., van der Linden M.P., Knevel R. i wsp. Predicting arthritis outcomes – what can be learned from the Leiden Early Arthritis Clinic? Rheumatology (Oxford) 2011, 50(1), 93–100.

5. Smolen J.S., Landewé R., Breedveld F.C . i wsp. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014, 73(3), 492–509.

6. Fournier M., De Ridder D., Bensing J. Optimism and adaptation to chronic disease: The role of optimism in relation to self-care options of type 1 diabetes mellitus, rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. Br J Health Psychol 2002, 7(4), 409–432.