Dr n. med. Violetta OPOKA-WINIARSKA¹

Dr n. med. Agnieszka JURECKA^2,3

Dr n. med. Zbigniew ŻUBER ⁴ 

 ¹ Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie 

² Zakład Genetyki Medycznej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie 

³ Katedra Biologii Molekularnej, Uniwersytet Gdański

⁴ Oddział Dzieci Starszych, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy św. Ludwika w Krakowie

Mukopolisacharydozy w diagnostyce różnicowej chorób reumatycznych 

U podłoża mukopolisacharydoz, klinicznie zróżnicowanej grupy chorób metabolicznych, występuje deficyt aktywności jednego z enzymów uczestniczących w katabolizmie glikozaminoglikanów.

Lizosomalne choroby spichrzeniowe (LChS, ang. lysosomal storage disorders, LSD) tworzą rodzinę ponad 40 różnych, genetycznie uwarunkowanych chorób, u podstawy których leży specyficzny defekt funkcji lizosomu. Dwie najliczniejsze grupy chorób lizosomalnych to mukopolisacharydozy i sfingolipidozy. U podłoża mukopolisacharydoz (ang. mucopolysaccharidoses, MPS), klinicznie zróżnicowanej grupy chorób metabolicznych, występuje deficyt aktywności jednego z enzymów uczestniczących w katabolizmie glikozaminoglikanów (GAG, ang. glycosaminoglycans, GAGs) [1].

Glikozaminoglikany stanowią ważny strukturalny składnik każdej tkanki łącznej, co szczególnie dotyczy skóry, chrząstki, kości, ścięgien, torebek stawowych, zastawek serca, naczyń krwionośnych i dróg oddechowych. Objawy kliniczne obserwowane u pacjentów z mukopolisacharydozą są konsekwencją niedoboru aktywności enzymów lizosomalnych, które prowadzą do wewnątrzlizosomalnego i pozalizosomalnego gromadzenia GAG-ów.  Procesu tego nie można jednak opisać za pomocą prostej relacji: spichrzanie mukopolisacharydów/ glikozaminoglikanów – zaburzenie prawidłowych funkcji komórkowych – uszkodzenie tkanki – dysfunkcja organów. Nagromadzenie GAG-ów stanowi raczej początek kaskady zaburzeń funkcji niektórych genów, przemian metabolicznych, aktywacji odpowiedzi zapalnych i immunologicznych z ogólnoustrojowymi konsekwencjami. W badaniach na zwierzętach z MPS VI wykazano, że gromadzone w tkankach GAG-i mogą stymulować odpowiedź zapalną [2, 3]. Początek zaburzeń ma miejsce już w życiu płodowym, a ich przebieg z czasem się nasila, obejmując narządy i układy, i ma charakter układowy i postępujący.

Podejrzenie MPS wysuwane jest najczęściej na podstawie charakterystycznego fenotypu (tab. 2).

Pacjenci często nie prezentują żadnych objawów przy urodzeniu, chociaż urodzeniowa długość i masa ciała są z reguły powyżej średniej populacyjnej [4]. Wzrost i rozwój fizyczny mogą nie odbiegać od normy w pierwszych latach życia. Pierwsze objawy można zauważyć w okresie niemowlęctwa, dzieciństwa, dojrzewania, a nawet później, w zależności od stopnia postępu choroby. Charakteryzują się one pewną różnorodnością, mają charakter układowy, postępujący i obejmują przede wszystkim układy kostno-stawowy, krążenia, oddechowy, narząd wzroku i słuchu oraz skórę [1, 5–9]. Pacjenci z mukopolisacharydozą typu VI i IVA, a także z łagodną postacią MPS I i II charakteryzują się prawidłowym rozwojem umysłowym.

Pacjenci z MPS I, II i VI mają najczęściej pogrubiałe rysy twarzy, niedobór wzrostu, krótki tułów z kifozą w odcinku piersiowo-lędźwiowym, sztywność i przykurcze w stawach. Zaburzenia układu oddechowego wynikają z zewnętrznych i wewnętrznych zmian w drogach oddechowych. Niedorozwój żuchwy, powiększenie języka, przerost migdałków podniebienno-gardłowych, pogrubienie nagłośni, zwężenie tchawicy i oskrzeli oraz nadmierne wydzielanie śluzu mogą przyczyniać się do problemów z oddychaniem i nawracających infekcji dróg oddechowych. Dodatkową przyczyną pogorszenia wydolności oddechowej jest zmniejszenie ruchomości oraz pojemności klatki piersiowej, wynikające z ograniczonej elastyczności więzadeł i zniekształceń kości. Częstym objawem są bezdechy senne. Głównym objawem ze strony układu krążenia jest postępujące uszkodzenie zastawek serca na skutek utraty elastyczności, prowadzące do niewydolności krążenia. Osłabia się też kurczliwość mięśnia sercowego [9, 10]. Zaburzenia w narządzie wzroku obejmują zmętnienie rogówki, jaskrę, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego w bardziej zaawansowanych stadiach choroby. Niedosłuch, najczęstszy objaw z narządu słuchu, może mieć charakter przewodzeniowy lub odbiorczy, może być też powikłaniem nawracających infekcji ucha środkowego. Zmiany w układzie nerwowym obejmują wodogłowie komunikujące, uszkodzenia rdzenia kręgowego oraz kompresyjne neuropatie, w tym zespół cieśni nadgarstka [1, 5–7]. Nawet pacjenci z MPS, którzy nie wykazują opóźnienia umysłowego, mogą mieć upośledzenie zdolności poznawczych wynikające z deficytów receptorów: wzroku i słuchu oraz fizycznych ograniczeń związanych z chorobą [1, 5].

Zaburzenia w układzie ruchu u pacjentów z MPS 

Objawy kliniczne dotyczące układu ruchu są obecne u większości pacjentów z MPS i mają charakter przewlekły, postępujący. Sztywność stawów i przykurcze stawów występują we wszystkich typach MPS, z wyjątkiem MPS IV, gdzie charakterystyczna jest nadmierna ruchomość stawów.

W mukopolisacharydozach typu I, II, VI głównie spichrzanym glikozaminoglikanem jest siarczan dermatanu, który ma wybitnie uszkadzający wpływ na tworzenie tkanki łącznej, co jest przyczyną objawów kostno-stawowych. Defekty spichrzania siarczanu chondroityny lub siarczan keratanu są również związane z zaburzeniami układu kostno-stawowego (MPS VI, MPS IV, MPS VII). Spichrzanie siarczanu heparanu wiąże się z uszkodzeniem centralnego układu nerwowego, co obserwujemy w mukopolisacharydozie typu III (choroba Sanfilippo, MPS III).

Defekt metabolizmu siarczanu dermatanu i siarczanu haparanu powoduje objawy kostno-stawowe oraz z centralnego układu nerwowego (MPS I, MPS II).

Dolegliwości stawowe u pacjentów z MPS występują często już w dzieciństwie i są powodem skierowania do reumatologa lub ortopedy. Spóźnione diagnozy są szczególnie częste w przypadku łagodnych postaci mukopolisacharydoz, pacjenci mogą przejawiać dolegliwości długi czas, zanim zostanie ustalone prawidłowe rozpoznanie.

Zajęcie stawów najczęściej przebiega symetrycznie. Stopniowa utrata funkcji stawów jest spowodowana sztywnością i ograniczeniem ruchomości, szczególnie stawów rąk i barkowych, ale także stawów kolanowych, biodrowych i łokciowych (ryc. 1).

espół kanału cieśni nadgarstka, spowodowany kompresją nerwu pośrodkowego nadgarstka przez odkładanie glikozaminoglikanów, oraz przykurcz Dupuytrena wpływają na funkcję ręki, ograniczając zdolność do chwytania przedmiotów i szczypania. Inne zaburzenia układu narządu ruchu objawiają się postępującymi zniekształceniami kręgosłupa (skolioza, nadmierna kifoza lub garb), deformacjami klatki piersiowej, koślawością kolan, wczesnymi zmianami zwyrodnieniowymi stawów. Wzrost kośćca również może być opóźniony i zaburzony. Dolegliwości bólowe mogą dotyczyć także układu mięśniowego; przykurcze w stawach prowadzą do wtórnego zaniku mięśni; stwierdzane bywa również osłabienie mięśni objawiające się nietolerancją wysiłku [11–15].

Inaczej niż w podtypach MPS I, II i VI, objawem ze strony stawów najbardziej charakterystycznym dla MPS IV jest występowanie nadmiernej ruchomości stawów, często z towarzyszącą ciężką dysplazją szkieletową [13].

Obraz radiologiczny układu kostno-stawowego w MPS 

Terminem dysostosis multiplex (mnogie, wadliwe kostnienie) określa się typowy obraz radiologiczny zajętego układu kostno-stawowego wspólny dla chorób spichrzeniowych [5, 15] (rycina 3).

W RTG kręgosłupa chorych z mukopolisacharydozą:

• stwierdzane są zaburzenia kostnienia w przedniej części kręgów, czego skutkiem są dwuwypukłe, owalne trzony kręgów z klinowo zwężoną częścią przednią (platyspondylia) w dolnej części odcinka piersiowego i górnej części odcinka lędźwiowego kręgosłupa;
• w innych odcinkach kręgosłupa opisywane są podobne zniekształcenia kręgów oraz wtórne do tych zmian skrzywienia;
• istotnym problemem może być także niedostatecznie wykształcony ząb kręgu obrotowego, co może być przyczyną jego podwichnięcia i uszkodzenia szyjnego odcinka rdzenia kręgowego [16];
• żebra w dysostosis multiplex są poszerzone i mają nieprawidłowy kształt („wiosłowate”), natomiast obojczyki są pogrubiałe, krótkie i nieforemne;
• kości czaszki wykazywać mogą grube sklepienie czaszki, siodełko tureckie w kształcie litery omega, zagęszczenie przestrzeni śródkostnych z brakiem komór powietrznych w wyrostkach sutkowatych;
• obrazy radiologiczne dłoni mogą przedstawiać poszerzone paliczki bliższe (paliczki o kształcie „kulistym”), poszerzone i krótkie kości śródręcza ze ścieńczeniem kory i szpiczastym zwężeniem części bliższej, nieregularne i hipoplastyczne kości nadgarstka, deformacje dalszych końców kości łokciowej i promieniowej w kształcie litery V, kości podchrzęstne o nieregularnym obrysie; uwidacznia się ponadto zwężenie przestrzeni stawowych spowodowane przykurczami stawów oraz opóźniony rozwój wtórnych ośrodków kostnienia;
• inne typowe radiologiczne cechy dysostosis multiplex obejmują dysplazję stawów biodrowych (stromy dach panewki, biodra koślawe), hipoplastyczne kości przedramienia, poszerzone i zniekształcone trzony pozostałych kości długich, torbiele kości. Podobne do stwierdzanych w obrębie rąk są zmiany kości palców stóp i stępu [5, 13].

Trudności w różnicowaniu chorób reumatycznych z mukopolisacharydozami wynikają z obecności niektórych wspólnych objawów klinicznych. Różnorodność objawów występujących u pacjentów z MPS jest przyczyną wielu mylnych rozpoznań, wśród których najczęściej opisywane są młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS), reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zapalenie skórno-mięśniowe lub wielomięśniowe, twardzina układowa, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, układowe zapalenie naczyń, niezróżnicowana choroba tkanki łącznej, gorączka reumatyczna, fibromialgia, bóle wzrostowe, choroba Perthesa i dystrofia mięśniowa. Najczęściej mylnie diagnozowane u pacjentów poniżej 16.r.ż. jest młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów [11–15, 17].

W różnicowaniu mukopolisacharydoz z chorobami reumatycznymi podkreślany jest:

• brak innych objawów zapalenia stawów, takich jak obrzęk, wysięk i zaczerwienienie [13];

• w badaniach dodatkowych prawidłowe są wartości wykładników zapalenia (OB, CRP), morfologii krwi oraz wyniki badań serologicznych charakterystycznych dla chorób reumatycznych;

• próby stosowania leków przeciwzapalnych oraz niebiologicznych leków modyfikujących przebieg choroby nie przynoszą u tych pacjentów poprawy.

Patogeneza zmian w układzie kostno-stawowym w MPS

Objawy stawowe w mukopolisacharydozach są wtórne do zmian destrukcyjnych spowodowanych akumulacją GAG-ów w chrząstce wzrostowej i stawowej, błonie maziowej, kościach i okołostawowych tkankach miękkich. Głównym miejscem patologicznego procesu toczącego się w układzie ruchu i prowadzącego do bólu stawów, ograniczenia ruchomości i słabego wzrostu kości jest chrząstka [2, 3]. Badania morfologiczne chrząstki wzrostowej u zwierząt z MPS ujawniły obecność skupisk powiększonych komórek chondrocytów i zaburzoną kolumnową architekturę chrząstki. Wykazano wprawdzie, że proliferacja chondrocytów jest przyspieszona (prawdopodobnie jako odpowiedź na przyspieszoną apoptozę), ale większość nowo wytworzonych komórek pozostaje niedojrzała i niezdolna do mineralizacji i tworzenia kości, co może być przyczyną obserwowanej osteopenii. W stawach stwierdzono także pogrubiałą chrząstkę stawową oraz hiperplastyczną błonę maziową [2, 3]. W badaniach prowadzonych na zwierzętach z MPS VI wykazano w tkankach stawów i surowicy krwi podwyższoną sekrecję cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α, tumor necrosis factor α ), interleukina 1β (IL-1β), RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand). W chrząstce zwierząt z MPS stwierdzono zwiększoną ekspresję metaloproteinaz 2 i 9 (MMP-2, MMP-9) oraz zmniejszoną ekspresję inhibitora tkankowego dla metaloproteinaz (TIMP-1, tissue inhibitor of metalloproteinaze-1) [18–20]. Procesy te wtórnie prowadzą do przyspieszonej apoptozy chondrocytów oraz redukcji ilości proteoglikanów w macierzy pozakomórkowej tkanki chrzęstnej i kostnej, nadmiernej proliferacji fibroblastów błony maziowej stawów i dezorganizacji chrzęstnej płytki wzrostowej.

Wykazano także, że w mukopolisacharydozach cząsteczki GAG-ów mają zdolność pobudzania receptora TLR4 (Toll-like receptor 4) i szlaku sygnałowego, którego skutkiem jest uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym TNF-α [19].

Z powyższych badań wynikają nowe propozycje zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Jako nowe biomarkery dla oceny monitorowania postępu choroby i efektu leczenia proponowane są cytokiny prozapalne (TNF, IL-1, RANKL), MMP, TIMP-1 oraz NO. W opracowaniach są doniesienia o próbach zastosowania inhibitorów cytokin prozapalnych w terapii zaburzeń kostno-stawowych u zwierząt z MPS. Podawanie szczurom z MPS VI od 6. miesiąca życia inhibitora TNF-α (infliksymab) powodowało normalizację podwyższonych przed leczeniem poziomów tej cytokiny, zmniejszenie stanu zapalenia i apoptozy w chrząstce stawowej, ale nie wpływało na wzrost kości i ruchliwość zwierząt. Rozpoczęcie leczenia w pierwszym miesiącu życia, tj. w okresie przedklinicznym zapobiegało wzrostowi poziomu TNF-α w trakcie terapii. Natomiast zastosowanie u szczurów z MPS jednoczesnej terapii enzymatycznej oraz anty-TNF-α powodowało zmniejszenie syntezy cytokin prozapalnych także w chrząstce stawowej [18].

Inną przyczyną nieprawidłowej struktury i funkcji tkanki łącznej w układzie kostno-stawowym jest zaburzenie procesu elastogenezy. Prawidłowy przebieg wczesnego stadium elastogenezy zależy od białka 67kbEB (ang. Elastin Binding Protein). Nagromadzenie siarczanu dermatanu i keratanu prowadzi do uszkodzenia funkcji białka 67kbEB, zaburzenia procesu elastogenezy, i w konsekwencji do nieprawidłowego kształtowania się kośćca już w życiu płodowym [21]. Wyjaśnia to fakt obecności cech dysostosis multiplex już u noworodków i niemowląt.

Diagnostyka

Podejrzenie MPS należy wysunąć u każdego pacjenta z przykurczami w stawach oraz dolegliwościami bólowymi bez innych objawów zapalenia zarówno w badaniu fizykalnym, jak i w badaniach dodatkowych, u którego nie uzyskano poprawy przy próbie leczenia lekami przeciwzapalnymi.

Szczególnie istotne jest uwzględnienie mukopolisacharydoz w diagnostyce różnicowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Wnikliwej uwagi wymagają dzieci i młodzi pacjenci z rozpoznanym zespołem cieśni kanału nadgarstka.

Przy podejrzeniu MPS pierwszym badaniem jest badanie obecności GAG-ów w moczu. W przypadku podwyższonego ich poziomu pacjent powinien być skierowany do Poradni Chorób Metabolicznych w celu dalszej diagnostyki. Następnym etapem badania jest wykonanie elektroforezy glikozaminoglikanów w moczu, która pozwala na ich jakościowe zidentyfikowanie. W zależności od wyniku elektroforezy wykonywane jest badanie aktywności odpowiednich enzymów lizosomalnych, które polega na oznaczaniu ich aktywności w leukocytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry.

Badanie enzymatyczne powinno być wykonane zawsze, jeżeli pacjent ma objawy wskazujące na MPS. Badania enzymatyczne można wykonać także u tych pacjentów, którzy mają prawidłowy poziom GAGów w moczu lub gdy test jest niedostępny.

Badanie enzymatyczne jest złotym standardem w potwierdzeniu rozpoznania [6].

Także pełna historia rodziny jest bardzo ważna dla rozpoznania choroby u innych jej członków.

Badania molekularne pozwalają na identyfikację mutacji w genach strukturalnych odpowiednich enzymów. Dużą trudnością jest ustalenie korelacji genotyp-fenotyp u większości pacjentów [5].

Postępowanie terapeutyczne

Mukopolisacharydozy są chorobami wieloukładowymi. Pacjenci powinni być objęci opieką wielospecjalistycznego zespołu lekarzy i terapeutów. Pacjenci z MPS mogą wymagać wsparcia psychologicznego oraz indywidualnej edukacji.

Dla leczenia układu ruchu ważnym elementem mogą być terapia zajęciowa oraz fizjoterapia, aktywne ćwiczenia poprawiające siłę mięśniową, masaże, a także edukacja rodziny w celu kontynuacji terapii w domu.

Leczenie enzymatyczne 

Podstawą terapii w mukopolisacharydozach jest leczenie enzymatyczne (ang. enzyme replacement therapy, ERT), które obecnie jest dostępne dla trzech typów MPS: I (laronidaza), II (idursulfaza) i VI (galsulfaza) [22].

Jak w przypadku każdej postępującej choroby metabolicznej, wczesne rozpoczęcie leczenia, które jest skierowane na podstawowe procesy patofizjologiczne, daje lepsze rezultaty i może zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zmian chorobowych, a przynajmniej je istotnie opóźnić. Skuteczność terapii w dużej mierze zależy od biodystrybucji podanego enzymu, który jest z łatwością dostarczany do narządów z obecnym układem fagocytarnym (np. wątroby lub śledziony), ale w mniejszym stopniu do innych tkanek i narządów. Tkanka chrzęstna oraz kostna są słabo dostępne działaniu enzymów ze względu na ubogie unaczynienie oraz fakt, że komórki docelowe (np. chondrocyty) są osadzone w macierzy, co utrudnia dostęp leku [18]. Obecnie brakuje dowodów na bezpośrednie działanie terapii enzymatycznej na chrząstkę i kości u pacjentów z MPS. Obserwowany korzystny wpływ terapii enzymatycznej na ruchomość stawów wydaje się wynikać ze zmian w tkankach miękkich, np. torebek stawowych i ścięgien. Testy kliniczne u pacjentów z łagodną postacią MPS I leczonych laronidazą wykazały polepszenie wydolności oddechowej i poprawę tolerancji wysiłku, zmniejszenie hepatomegalii, poprawę ruchomości stawów, a przez to i jakości życia. Nie wykazano wpływu stosowania laronidazy na rozwój fizyczny dzieci z MPS 1 [23, 24].

U pacjentów z MPS VI, u których rozpoczęto podawanie galsulfazy w okresie objawowym choroby, obserwowano poprawę w testach klinicznych: wydolności podczas chodu i wchodzenia po schodach, poprawę funkcji układu oddechowego oraz pozytywny wpływ na dojrzewanie płciowe. Terapia ma niewielki wpływ na powstałe przed rozpoczęciem leczenia uszkodzenia kośćca [25–28]. Natomiast pojedyncze obserwacje dzieci leczonych od okresu niemowlęcego wykazują brak uszkodzeń szkieletu oraz prawidłową ruchomość stawów w porównaniu ze starszym rodzeństwem, u którego w późniejszym wieku rozpoznano chorobę i rozpoczęto leczenie [5].

Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych

Transplantacja krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) zalecana jest pacjentom z ciężką postacią MPS I w chorobie Hurler przed 2. r.ż., nie jest zalecana pacjentom z postacią łagodną MPS I ze względu zbyt wysoki stosunek ryzyka do korzyści z zabiegu (śmiertelność ok. 10–15%). Możliwość HSCT jest wykorzystywana znacznie rzadziej w innych postaciach mukopolisacharydoz.

Znaczenie wczesnego rozpoznania i włączenia leczenia enzymatycznego

Prawidłowa diagnoza mukopolisacharydozy pomaga zapewnić wczesne i właściwe rozpoczęcie leczenia.

Nieprawidłowe i późne rozpoznanie choroby naraża pacjenta na niepotrzebne procedury diagnostyczne oraz na niepożądane efekty nieskutecznej terapii.

Wczesne rozpoznanie pozwala na pokierowanie pacjenta do odpowiednich specjalistów, rozpoczęcie właściwej rehabilitacji, a w MPS I, II i VI włączenie leczenia enzymatycznego.

Wczesne rozpoczęcie leczenia, które jest skierowane na podstawowe procesy patofizjologiczne, daje lepsze rezultaty i może opóźnić lub zapobiec rozwojowi nieodwracalnych zmian chorobowych.

Podziękowania

Autorzy wyrażają wdzięczność Prof. Annie Tylki-Szymańskiej (Klinika Chorób Metabolicznych, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”) za krytyczne uwagi.

Piśmiennictwo

1. Neufeld E.F. and Muenzer J. The mucopolysaccharidoses, in The metabolic and molecular basis of inherited disease, C.R. Scriver, A.L. Beaudet, and W.S. Sly, Editors 2001, McGraw-Hill: New York, p. 3421–3452.

2. Simonaro C.M. et al. Mechanism of glycosaminoglycan-mediated bone and joint disease: implications for the mucopolysaccharidoses and other connective tissue diseases. The American Journal of Pathology 2008, 172 (1): p. 112–122.

3. Simonaro C.M. et al. Joint and bone disease in mucopolysaccharidoses VI and VII: identification of new therapeutic targets and biomarkers using animal models. Pediatric Research 2005, 57 (5 Pt 1): p. 701–707.

4. Rozdzynska A. et al. Growth pattern and growth prediction of body height in children with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr 2011, 100 (3): p. 456–460.

5. Valayannopoulos V. et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5 (1): p. 5.

6. Giugliani R., Harmatz P. and Wraith J.E. Management Guidelines for Mucopolysaccharidosis VI. Pediatrics 2007, 120 (2): p. 405–418.

7. Jurecka A. et al. Maroteaux-Lamy syndrome (mucopolysacharidosis type VI): clinical picture, diagnosis and treatment. Pediatria Polska 2010, 85 (4): p. 305–310.

8. Jurecka A. et al. Polish patients with Maroteaux-Lamy syndrome (mucopolisaccharidosis type VI). Pediatria Polska 2010, 85 (4): p. 311–319.

9. Golda A., Jurecka A. and Tylki-Szymanska A. Cardiovascular manifestations of mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome). International Journal of Cardiology 2011, 158 (1): p. 6–11.

10. Golda A. et al. Mucopolysaccharidosis type VI: a cardiologist's guide to diagnosis and treatment. International Journal of Cardiology 2012: p. [Epub ahead of print].

11. Cimaz R. et al. Attenuated type I mucopolysaccharidosis in the differential diagnosis of juvenile idiopathic arthritis: a series of 13 patients with Scheie syndrome. Clinical and Experimental Rheumatology 2006, 24 (2): p. 196–202.

12. Manger B., Mengel E. and Schaefer R.M. Rheumatologic aspects of lysosomal storage diseases. Clinical Rheumatology 2006, 26 (3): p. 335–341.

13. Cimaz R. et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis. Pediatric Rheumatology 2009, 7 (1): p. 18.

14. Jurecka, A. et al., Osteo-articular manifestation of mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome) – a case report. Reumatologia 2011, 49 (4): p. 288–293.

15. Opoka-Winiarska V. et al. Reumatologiczne aspekty mukopolisacharydoz. Reumatologia 2012, 50 (1): p. 24–24.

16. Hite S.H., Peters C. and Krivit W. Correction of odontoid dysplasia following bone-marrow transplantation and engraftment (in Hurler syndrome MPS 1H). Pediatric Radiology 2000, 30 (7): p. 464–470.

17. Michels H. and Mengel E. Lysosomal storage diseases as differential diagnoses to rheumatic disorders. Current Opinion in Rheumatology 2008, 20 (1): p. 76–81.

18. Eliyahu E. et al. Anti-TNF-alpha therapy enhances the effects of enzyme replacement therapy in rats with mucopolysaccharidosis type VI. PloS one, 2011, 6 (8): p. e22447.

19. Simonaro C.M. et al. Involvement of the Toll-like receptor 4 pathway and use of TNF-alpha antagonists for treatment of the mucopolysaccharidoses. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010, 107 (1): p. 222–227.

20. Simonaro C.M., Haskins M.E. and Schuchman E.H. Articular chondrocytes from animals with a dermatan sulfate storage disease undergo a high rate of apoptosis and release nitric oxide and inflammatory cytokines: a possible mechanism underlying degenerative joint disease in the mucopolysaccharidoses. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology 2001, 81 (9): p. 1319–1328.

21. Hinek  A. and Wilson S.E. Impaired elastogenesis in Hurler disease: dermatan sulfate accumulation linked to deficiency in elastin-binding protein and elastic fiber assembly. The American journal of pathology 2000, 156 (3): p. 925–938.

22. Prusek K. and Kucharz E.J. Enzymatuczna terapia zastępcza w leczeniu mukopolisacharydoz. Reumatologia 2011, 49 (2): p. 122–125.

23. Tylki-Szymanska A. et al. Efficacy of recombinant human alpha-L-iduronidase (laronidase) on restricted range of motion of upper extremities in mucopolysaccharidosis type I patients. J Inherit Metab Dis 2010, 33 (2): p. 151–157.

24. Clarke L.A. et al. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics 2009, 123 (1): p. 229–240.

25. Harmatz P. et al. Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidosis VI: a phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multinational study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (recombinant human arylsulfatase B or rhASB) and follow-on, open-label extension study. The Journal of Pediatrics 2006, 148 (4): p. 533–539.

26. Harmatz P. et al. Direct comparison of measures of endurance, mobility, and joint function during enzyme-replacement therapy of mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome): results after 48 weeks in a phase 2 open-label clinical study of recombinant human N-acetylgalactosamine 4-sulfatase. Pediatrics 2005, 115 (6): p. e681–689.

27. Harmatz P. et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy syndrome). The Journal of Pediatrics 2004, 144 (5): p. 574–5780.

28. Auclair D. et al. Long-term intra-articular administration of recombinant human N-acetylgalactosamine-4-sulfatase in feline mucopolysaccharidosis VI. Molecular Genetics and Metabolism 2007, 91 (4): p. 352–361.

e-mail: viola.winiarska@gmail.com

„Przegląd Reumatologiczny” nr 3-6/2012, s.1-4.

Zobacz więcej