Dr n. med. Krzysztof BORYSEWICZ

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych

UM we Wrocławiu

NLPZ – nowy etap?

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jednymi z najczęściej przepisywanych substancji przez lekarzy wszystkich specjalności. Z racji istnienia głównego objawu schorzeń reumatologicznych – bólu – praktycznie na każdej recepcie przepisywanej przez reumatologa znajduje się lek niesteroidowy przeciwzapalny.

NLPZ stosowane są w leczeniu objawów stawowych ostrych i przewlekłych w wielu schorzeniach, nie tylko reumatologicznych. NLPZ stosowane są w chorobie zwyrodnieniowej stawu biodrowego, kolanowego, innych stawów obwodowych, kręgosłupa. Według dostępnych danych, u 57% osób po 65. r. ż. stosowane są NLPZ z powodu osteoartrozy, a u 20% z powodu bólu kręgosłupa o innej etiologii. NLPZ są stosowane w ostry i przewlekłym zapaleniu stawów w przebiegu krystalopatii (dna moczanowa, chondrokalcynoza, hydroksyapatyty). Szczególną rolę pełnią w przypadkach złej tolerancji kolchicyny; są wówczas jedynym lekiem powodującym ustąpienie bólu i odczynu zapalnego.

Zgodnie z ustalonymi międzynarodowymi i polskimi standardami terapeutycznymi NLPZ są podstawową grupą leków stosowanych w seronegatywnych spondyloartropatiach, tj. w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniu stawów, reaktywnych zapaleniach stawów oraz zapaleniach stawów towarzyszącym przewlekłym enteropatiom. Na początku choroby leki te stosowane są często jako test terapeutyczny potwierdzający diagnozę – po 48 godzinach stosowania następuje wyraźne zahamowanie aktywności objawów choroby. W późniejszych stadiach spondyloartropatii NLPZ stosuje się w okresach zaostrzeń w celu złagodzenia i zahamowania procesu zapalnego.

Przewlekłe zapalenie stawów może również wystąpić w przebiegu zakażeń wirusowych (zapalenia wątroby typu B i C oraz AIDS), chorób nowotworowych, hematologicznych i endokrynologicznych. Oprócz leczenia choroby podstawowej, lekami najczęściej stosowanymi są NLPZ.

I. Zapewnić komfort życia 

W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) stosujemy leczenie kompleksowe, nie tylko farmakologiczne, ale również fizykoterapię, kinezyterapię, leczenie reumoortopedyczne i psychologiczne. Ponieważ pełną remisję RZS przy obecnych metodach leczenia nie uzyskuje się u wszystkich chorych, celem pozostaje zmniejszenie aktywności choroby, zniesienie bólu, utrzymanie sprawności, zapewnienie komfortu życia i spowolnienie destrukcji stawów. Jakkolwiek NLPZ nie hamują bezpośrednio rozwoju choroby reumatoidalnej, to jednak wpływają na większość wymienionych objawów i stanowią ważne ogniwo w kompleksowym leczeniu. W innych układowych chorobach tkanki łącznej (toczeń układowy, zespół Sjőgrena, zapalenie wielomięśniowe i inne) NLPZ znalazły również szerokie zastosowanie, przede wszystkim ich działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne.

Właściwości przeciwbólowe NLPZ wykorzystywane są również szeroko w tzw. reumatyzmie tkanek miękkich, w leczeniu zmian pourazowych zarówno stawów, jak i tkanek okołostawowych, w zwalczaniu bólu towarzyszącego rwie kulszowej, ramieniowej, w zespole cieśni kanału nadgarstka, łokciu tenisisty i innych stanach zapalnych tkanek okołostawowych.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne znajdują szerokie zastosowanie w leczeniu bólu, zapalenia, gorączki, a także w profilaktyce chorób serca, naczyń i jelita grubego. Są lekami bardzo skutecznymi, poprawiają jakość życia leczonych. W większości chorób reumatologicznych stosowane są przewlekle przez wiele miesięcy i lat. Sprawia to, że skala zagrożeń powikłaniami ich stosowania jest olbrzymia. Ocenia się, że w Stanach Zjednoczonych aż 10-20% ludzi powyżej 65. r.ż. używa NLPZ. Aż 40% z nich przyjmuje co najmniej jeden z tych leków przez ponad trzy czwarte roku /1/.

II. Skutki niepożądane  

Pomimo tak szerokich wskazań do stosowania NLPZ dotychczas nie udało się zsyntetyzować substancji całkowicie bezpiecznej. Wszystkie one charakteryzują się występowaniem objawów ubocznych. Za względu na fakt najczęstszego występowania uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym również groźnych dla życia (perforacja, krwotok), najwięcej badań klinicznych skoncentrowano na szczegółowym wyjaśnieniu mechanizmu działania NLPZ /2/. Wiadomo, że hamują one działanie cyklooksygenazy, enzymu powodującego powstawanie prostaglandyn z kwasu arachidonowego. Po wykryciu dwóch izoform cyklooksygenazy mówiono o tzw.”dobrej” cyklooksygenazie (COX-1) – ochronnej, konstytutywnej oraz o „złej” (COX-2) – aktywowanej w miejscach zapalenia. Zaczęto intensywnie badać NLPZ pod względem siły hamowania poszczególnych cyklooksygenaz. Okazało się, że większość NLPZ hamuje ten enzym niewybiórczo, tzn. jednakowo silnie COX-1 i COX-2. Nazwano je klasycznymi NLPZ. Inne z NLPZ – nabumeton, meloksykam i nimesulid – hamowały COX-2 zdecydowanie silniej niż COX-1. Nazwano je preferencyjnymi NLPZ. Liczne badania kliniczne, prowadzone zgodnie z zasadami „dobrej praktyki klinicznej”, potwierdziły mniejszą ilość ich działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego.

III. „Superaspiryny” 

Od końca lat 90. XX w. na rynek farmaceutyczny rozpoczęto wprowadzanie substancje wybiórczo hamujące COX-2 (koksyby – rofekoksyb, celekoksyb, waldekoksyb, etorykoksyb, lumirakoksyb). Nazwano je nawet „superaspirynami”. Ich zdecydowanie mniejsze niepożądane działania na przewód pokarmowy potwierdziły szeroko zakrojone badania kliniczne, przeprowadzone na bardzo dużych populacjach. Wadą tych badań była krótkotrwała obserwacja. Po 5 latach obecności na rynku wybiórczych NLPZ nastąpił kolejny zwrot w historii. Ze względu na poważne odległe następstwa stosowania rofekoksybu (statystycznie większa ilość groźnych epizodów sercowo-naczyniowych) firma farmaceutyczna sama (sic!) wycofała w końcu 2004 roku tą substancję. W kwietniu 2005 inny koksyb - waldekoksyb - został wycofany z rynku amerykańskiego z powodu poważnych skórnych reakcji niepożądanych. Liczne gremia autorytetów naukowych zalecają aktualnie przepisywanie koksybów tylko u pacjentów bezwzględnie tego wymagających (czy są tacy?). Należy podkreślić również wysoką cenę koksybów. Z tych powodów wydaje się, że los koksybów jest bardzo niepewny. Trwają liczne badania oceniające bezpieczeństwo, nie tylko dla przewodu pokarmowego, ich stosowania. COX-2 jest również obecna w warunkach fizjologii i jest nieodzowna w pewnych fizjologicznych procesach biochemicznych, dlatego jej wybiórcze zahamowanie niebezpiecznie ingeruje w stan równowagi, co może prowadzić do poważnych następstw.

Należy również wspomnieć o innych koncepcjach stworzenia „bezpiecznych” NLPZ. Próbowano stworzyć bezpieczniejsze dla przewodu pokarmowego NLPZ poprzez ich łączenie z tlenkiem azotu (np. naproksen-NO) ale ostatnio sponsorzy takich badań nie publikują uzyskanych rezultatów. Inną z substancji , która miała hamować nie tylko cyklooksygenazę ale również lipooksygenazę, jest ML 3000. Pierwsze rezultaty były bardzo obiecujące, ale na ostateczne wyniki jeszcze oczekujemy.

IV.Jak powinniśmy stosować NLPZ obecnie? 

Nadal obowiązują zasady szczególnej ostrożności w przypadku osób powyżej 60. r.ż., z przebytą chorobą wrzodową, zwłaszcza z jej powikłaniami, przebytymi lub współistniejącymi chorobami wątroby, serca lub nerek, nadużywających alkoholu, stosujących antykoagulanty, leki przeciwdrgawkowe, steroidy, leki moczopędnie, sole złota, cyklosoprynę, leki hipotensyjne, aminoglikozydy. U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia gastropatii powinniśmy stosować inhibitory pompy protonowej.

V. Preferencyjne NLPZ 

W przypadku krótkotrwałej potrzeby stosowania NLPZ praktycznie każdy z nich może być stosowany. Natomiast ponieważ klinicznie skuteczność w reumatoidalnym zapaleniu stawów i chorobie zwyrodnieniowej stawów wszystkich NLPZ jest mniej więcej porównywalna, o przydatności klinicznej decyduje częstość wywoływania działań niepożądanych. Z tego względu wydaje się, że do długotrwałej terapii nadają się preferencyjne NLPZ. Opiszemy jeden z nich - nabumeton, ze względu na pewne jego odrębne właściwości.

Większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych to słabe kwasy, zawierające grupę karboksylową. W środowisku kwaśnym są one w stanie niezjonizowanym i z łatwością podlegają biernej dyfuzji. We wnętrzu komórki, gdzie środowisko jest zasadowe, lek ulega jonizacji, co sprawia, że jest w niej kumulowany (tzw. „pułapka jonowa”). Po wchłonięciu i dotarciu do wątroby lek lub jego czynne metabolity mogą być wydalone z żółcią i ponownie trafiają do przewodu pokarmowego wywierając szkodliwe działania. Kolejnym narządem uszkadzanym przez NLPZ są nerki. Prostaglandyny regulują prawidłowe przepływy w łożysku naczyń nerkowych. Wydalanie aktywnych metabolitów NLPZ przez nerki, hamując tworzenie niektórych prostaglandyn, może prowadzić do retencji sodu i wody z następczymi obrzękami i skłonnością do nadciśnienia tętniczego.

Nabumeton jest pozbawiony większości z tych działań. Jest NLPZ o szczególnym profilu farmakologicznym. Ze względu na około siedmiokrotnie silniejsze hamowanie COX-2 niż COX-1 jest zaliczany do preferencyjnych NLPZ. Jest pierwszym lekiem niesteroidowym nie będącym pochodną kwasu. Praktycznie nie rozpuszcza się w wodzie i nie ulega dysocjacji, stąd nie podlega zjawisku „wychwytu jonów” w nabłonku żołądka. Jest prolekiem, tzn. po przyjęciu doustnym jest nieczynny, nie ma więc początkowo istotnego wpływu na syntezę prostaglandyn żołądkowych. W wątrobie nieczynny nabumeton ulega szybkiej biotransformacji do czynnego metabolitu – kwasu 6-metoksy-2-naftylooctowego (6-MNA), będącego silnym inhibitorem COX-2. Ten aktywny metabolit nie jest wydalany z żółcią, nie podlega tym samym krążeniu wątrobowo-jelitowemu. 6-MNA ulega dalszym przemianom do nieczynnych pochodnych wydalanych przez nerki. Tak więc nabumeton jest przyjmowany, wchłaniany i wydalany w nieczynnej postaci, co znacznie redukuje wystąpienie poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i nerek. Liczne badania kliniczne wykazują jego dobre działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne. Wynika to z działania hamującego gromadzenie granulocytów i makrofagów w tkankach objętych procesem zapalanym, a także redukcji stężenia enzymów lizosomalnych. Są również doniesienia świadczące o niewielkim zaburzeniu stanu koagulacyjnego u pacjentów stosujących także leki antykoagulacyjne. W związku z brakiem działania drażniącego na błonę śluzową żołądka, brakiem negatywnego wpływu na funkcję płytek krwi oraz syntezę prostaglandyn nerkowych wydaje się być lekiem bezpiecznym i godnym polecenia do przewlekłego stosowania w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów i innych przewlekłych artropatiach /3/.

Lekarz podejmujący decyzje terapeutyczne staje przed trudnym zadaniem. Ze względu na szerokie wskazania do zastosowania leczenia przeciwbólowego, czasami również przeciwzapalnego, musi dokładnie znać mechanizmy działania i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. W przypadku długotrwałej potrzeby przepisywania NLPZ należy przede wszystkim minimalizować ryzyko działań szkodliwych.

VI. Piśmiennictwo

1. Sechiński J.: Zasady stosowania NLPZ, powikłania ze strony przewodu pokarmowego – metody zapobiegania i leczenia. Nowa Klinika 2004, Numer Specjalny, 3-8.

2. Dandona P., Eremy JY.: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Therapy and Gastric Side Effects. Drug 1998, 40,16-24.

3. Leki stosowane w chorobach reumatoidalnych. W: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Wyd. II pod red. W. Kostowski, 249-266.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 2-3/2005 (2-3), s. 1-3.