Powikłania neurologiczne w martwiczych zapaleniach naczyń

W następstwie zapalenie naczyń odżywczych nerwów zapoczątkowanego odkładaniem się kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń, komórkową reakcją cytotoksyczną zależną od limfocytów T, dochodzi do niedokrwienia nerwów, zwyrodnienia włókien aksonalnych, rozpadu aksonu i mieliny. Ważną rolę przypisuje się limfocytom T, które uczestniczą w reakcji układu immunologicznego skierowanego przeciwko krzyżowo reagującym epitopom na powierzchni obwodowych nerwów i w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) [1]. W świetle innych badań istotne znaczenie przypisuje się komórkom śródbłonka naczyń, tworzących barierę krew-mózg i barierę krew-nerw. Posiadają one cechy komórek prezentujących antygen ze zdolnościami do ekspresji białek zgodności tkankowej klasy I, a w przypadku ich pobudzenia także klasy II i produkcji czynników modulujących proliferację limfocytów T. Zachodzi to pod wpływem interleukin, czynnika martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor-α – TNF-α), cytokin, wydzielanych przez naciekające komórki jednojądrowe [1].

Autoprzeciwciała skierowane przeciwko białkom obecnym w ziarnistościach cytoplazmy granulocytów obojętnochłonnych (ANCA) zwiększają chemotaksję i adhezję neutrofili, komórek jednojądrowych do komórek śródbłonka, powodując ich lizę i zwiększoną przepuszczalność ściany naczyń [1].

Neuropatie w zapaleniach naczyń często rozpoczynają się od podrażnienia włókien czuciowych. Chorzy skarżą się na uczucie mrowienia, kłucia, pieczenia najczęściej w rękach i stopach. Całkowite uszkodzenie włókien czuciowych powoduje niedoczulicę lub znieczulicę w obszarze unerwionym przez te włókna. W następstwie uszkodzenia włókien ruchowych pojawiają się niedowłady, porażenia i zanik mięśni. Zajęcie włókien autonomicznych jest przyczyną występowania u chorych zaburzeń ze strony układu pokarmowego, sercowo-naczyniowego oraz moczowo-płciowego. Wywiad, badanie neurologiczne oraz elektromiograficzne pozwalają na ustalenie rozpoznania.

Zaleca się pobieranie wycinka mięśnia wraz z zajętym nerwem [1]. Wybór miejsca biopsji powinien być poprzedzony badaniem elektromiograficznym, celem potwierdzenia zmian w badanym obszarze mięśnia i zaopatrującego go nerwu. Uwzględniając możliwość wystąpienia jak najmniejszych deficytów neurologicznych, zaleca się badanie histopatologiczne gałęzi czuciowej nerwu kulszowego, gałęzi czuciowej nerwu udowego, pobieranych z mięśnia prostego uda (rectus femoris muscle), mięśnia strzałkowego krótkiego (peroneus brevis muscle) lub mięśnia płaszczkowatego (soleus muscle) [1]. W badaniu histopatologicznym wycinków zajętych nerwów możliwa jest ocena ciężkości neuropatii.[1]. Jednak badanie histopatologiczne nie zawsze jednoznacznie potwierdza rozpoznanie.

Udary niedokrwienne bądź krwotoczne mózgu, krwotoki podpajęczynówkowe powstają w następstwie martwiczych zapaleń naczyń w OUN [2]. Najbardziej charakterystycznymi objawami klinicznymi są: bóle głowy, ogniskowe objawy neurologiczne, uogólnione objawy neurologiczne (otępienia, psychozy, encefalopatie). Godne odnotowania są również doniesienia o jałowych zapaleniach opon mózgowo-rdzeniowych. Do najczęściej zajętych nerwów czaszkowych należą: nerw wzrokowy, trójdzielny, twarzowy, przedsionkowo-ślimakowy.

Znacznie rzadziej natomiast opisywano poprzeczne zapalenie rdzenia .

Diagnostyka

Ustalenie rozpoznania w początkowym okresie choroby może być trudne. W diagnostyce zapalenia naczyń w OUN stosuje się szereg badań dodatkowych. Badania neuroobrazowe takie jak: tomografia komputerowa (TK), tomografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging - MRI) wykazują wieloogniskowe zmiany niedokrwienne. Szczególne trudności diagnostyczne stwarzają te sytuacje kliniczne, w których obraz mózgu w tych badaniach jest prawidłowy. Tomografia rezonansu magnetycznego z sekwencją SWAN jest zalecana do wykrywania zmian w małych naczyniach mózgu. Badania angiograficzne również posiadają swoje ograniczenia, ponieważ uwidaczniają zmiany w naczyniach o większej średnicy, a proces zapalny może się toczyć w naczyniach pozostających poniżej zdolności rozdzielczej angiografii.

W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdza się niewielką pleocytozę (liczba komórek powyżej 5 na mm³), zwiększone stężenie białka powyżej 100 mg/dl, zwiększoną syntezę immunoglobulin w OUN oraz obecność prążków oligoklonalnych w rozkładzie immunoelektroforetycznym białek [1, 3].

Mimo powszechnego uważania, że „złotym standardem” w diagnostyce martwiczych zmian zapalnych w OUN jest biopsja mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych, nadal nie ustalono jednoznacznych kryteriów, kiedy należy ją przeprowadzić [1]. Jest ona obarczona możliwością uzyskania fałszywie ujemnych wyników, związanych z ogniskowością zmian i trudnościami w pobraniu materiału [1].

Powikłania neurologiczne w wybranych jednostkach chorobowych

W celu zwrócenia uwagi na szeroki wachlarz objawów neurologicznych, trudności diagnostyczne i terapeutyczne chorych na martwicze zapalenia naczyń, poniżej przedstawiamy powikłania neurologiczne w wybranych jednostkach chorobowych, zaliczanych do idiopatycznych zapaleń naczyń.

Guzkowe zapalenie tętnic (GZT), zwane też zapaleniem wielotętniczym, jest chorobą zapalną średnich tętnic. W ostrej fazie zapalenia ściany naczynia charakterystyczna jest obecność martwicy włóknikowatej błony środkowej oraz bogaty naciek złożony z granulocytów wielojądrzastych, limfocytów i eozynofili. Proces zapalny może obejmować cały obwód naczynia. Dochodzi do zwężenia, zarastania światła naczyń, tworzenia tętniaków i zakrzepów. U znacznego odsetka chorych stwierdza się stałą lub przejściową antygenemię wirusa zapalenia wątroby typu B. Patogeneza GZT związana z zakażeniem wirusem HBV związana jest z odkładaniem kompleksów immunologicznych w ścianach naczyń. Donoszono o powstawaniu choroby po zakażeniach parvowirusem B19, HIV, CMV. Choroba rozpoczyna się objawami ogólnymi takimi jak: gorączka, osłabienie, bóle mięśni i stawów, spadek masy ciała. Zajęcie nerwów obwodowych należy do najczęściej występujących objawów neurologicznych i dotyczy zwykle ponad połowy chorych z klasycznym GZT. Stwierdza się objawy mononeuropatii lub polineuropatii [1]. Najczęściej występuje neuropatia obwodowa o typie mononeuropatii mnogiej związanej z zapaleniem drobnych tętniczek zaopatrujących nerwy [1]. Charakteryzuje się asymetrycznymi niedowładami i zaburzeniami czucia, dotyczącymi głównie kończyn dolnych. Najczęściej dotyczy nerwu kulszowego, strzałkowego i piszczelowego [2]. Rzadziej opisywano zajęcie nerwów promieniowego, łokciowego, pośrodkowego.

Badanie płynu mózgowo–rdzeniowego może nie wykazywać zmian. Nagła utrata wzroku może być następstwem zapalenia naczyń rzęskowych tylnych, zaopatrujących nerw wzrokowy [2]. Rzadko opisywano zajęcie nerwów czaszkowych: III, VII i VIII.

Zajęcie OUN stwierdza się u 23-53% chorych i rzadko pojawia się w początkowym stadium GZT. W opinii wielu autorów można je podzielić na dwa typy. Pierwszy, wynikający z uszkodzenia spowodowanego udarem niedokrwiennym lub krwotokiem śródmózgowym oraz drugi, związany z rozlaną encefalopatią, której towarzyszą napady padaczkowe i nagłe pogorszenie stanu świadomości [1,2]. Zmiany ogniskowe mogą pojawić się nagle jako następstwo obszarów niedokrwiennych w obrębie kory, pnia mózgu i móżdżku [2]. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego może nie wykazywać zmian. Rzadko opisywano krwotoki śródmózgowe [2].

W TK i MR głowy opisywano obecność ognisk niedokrwiennych w korze, podkorowych strukturach mózgu, zwojach podstawy, torebce wewnętrznej, pniu mózgu i móżdżku [2]. W arteriografii można uwidocznić obecność tętniaków workowatych, wrzecionowatych oraz zwężeń i zaburzeń przepływu w zajętych naczyniach [2].

Ziarniniak Wegenera (ZW) jest martwiczym zapaleniem małych i średnich naczyń z tworzeniem zapalnych nekrotyzujących ziarniniaków w ich ścianach, przestrzeniach okołonaczyniowych, pozanaczyniowo. W obrazie klinicznym dominują objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych, jednakże w przebiegu choroby może dochodzić do zajęcia wielu narządów. Choroba może mieć przebieg powolny lub szybko postępujący, nie leczona prowadzi w krótkim czasie do zgonu chorego. Towarzyszą jej objawy ogólne takie jak: gorączka, spadek masy ciała, bóle mięśni i stawów. W diagnostyce serologicznej istotne znaczenie dla rozpoznania choroby mają przeciwciała przeciwko ziarnistościom cytoplazmatycznym granulocytów obojętnochłonnych – ANCA. Przeciwciała c-ANCA, skierowane przeciw proteinazie 3 są charakterystycznymi przeciwciałami dla ZW, których specyficzność sięga 95%. Stąd też ZW zaliczany jest do ANCA – zależnych zapaleń naczyń.

Objawy ze strony układu nerwowego występują u około 50% chorych [2]. W większości przypadków dotyczą obwodowego układu nerwowego pod postacią mnogiej mononeuropatii, która w zaawansowanym stadium może objawiać się w postaci symetrycznej, dystalnej czuciowej, ruchowej bądź mieszanej polineuropatii [1, 2].

Zmiany w OUN powstają w następstwie martwiczego zapalenia naczyń lub nacieku ziarniny przez ciągłość z jamy nosowo-gardłowej i zatok obocznych nosa. Opisywano udary niedokrwienne bądź krwotoczne mózgu, zapalenia opon mózgowo- rdzeniowych, krwawienia podpajęczynówkowe, zapalenia rdzenia [2, 4] W TK i MR głowy stwierdzano wzmocnienie sygnału z opony twardej lub ogniska o wzmożonym sygnale z pnia mózgu i istoty białej [2]. Mogą być zajęte również nerwy czaszkowe. Donoszono o uszkodzeniu nerwu wzrokowego w następstwie zapalenia naczyń rzęskowych przednich, tylnych lub siatkówki [1]. Uszkodzenie nerwu wzrokowego oraz nerwów gałkoruchowych może być skutkiem naciekania ziarniny zlokalizowanej w okolicach oczodołu [1]. Zmiany zapalno–ziarninowe mogą być umiejscowione w piramidach kości skroniowej, co prowadzi do zniszczenia struktur ucha środkowego i wyrostka sutkowatego. Ponadto zapalenie drobnych naczyń, zaopatrujących ślimak i nerw VIII w uchu wewnętrznym doprowadza do upośledzenia słuchu lub nawet całkowitej głuchoty [5]. Podczas rozwoju zmian zapalnych w obrębie ucha środkowego i wewnętrznego może dochodzić do porażenia nerwu twarzowego [1, 5].

Zespół Churga-Strauss jest ziarniniakowym alergicznym zapaleniem naczyń małego i średniego kalibru związanym z astmą oskrzelową i eozynofilią. W obrazie klinicznym dominują objawy ze strony górnych i dolnych dróg oddechowych, do których należą: astma oskrzelowa, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i zatok, polipy w jamie nosowej, zwiewne nacieki w płucach. Często występują objawy ze strony układu nerwowego. Najczęściej pod postacią mononeuropatii wieloogniskowej [1, 6]. Rzadziej dochodzi do porażenia nerwów czaszkowych (najczęściej niedokrwienne zapalenie nerwu wzrokowego). Mogą występować udary niedokrwienne bądź krwotoczne mózgu [1, 6]. U ponad połowy chorych obecne są przeciwciała p-ANCA, których rola w patogenezie tej choroby nie została dokładnie poznana. Donoszono o związku pomiędzy mianem przeciwciał ANCA a powikłaniami narządowymi, w tym również między występowaniem mononeuropatii wieloogniskowej i zajęciem OUN u tych chorych [6].

Choroba Behçeta (ChB) jest zapaleniem naczyń tętniczych i żylnych wszystkich rozmiarów z towarzyszącymi zmianami na skórze i śluzówkach, z częstym zajęciem narządu wzroku i przewodu pokarmowego. Choroba ta najczęściej występuje w obszarach leżących na szlaku łączącym Japonię z Turcją. Do charakterystycznych objawów należą nawracające owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, narządów płciowych, przewodu pokarmowego, zapalenie naczyniówki oka.

Częstość powikłań neurologicznych, występujących w ChB oceniana jest w zależności od przynależności etnicznej i waha się od 1-3% do aż 53%. Najczęściej zachorowania występują miedzy 20-40 r.ż. [7]. Objawy neurologiczne pojawiają się zwykle po 3-6 lat od wystąpienia pierwszych charakterystycznych symptomów choroby, jakkolwiek mogą być jednymi z początkowych objawów ChB [7]. Najczęstszym objawem neurologicznym jest ból głowy, przypominający ból typu napięciowego.

W części publikacji dokonano podziału zmian w OUN na dwa rodzaje, pierwszy nazwany jest tzw. zajęciem miąższowym, zaś drugi nie miąższowym. Forma miąższowa związana jest z zajęciem tkanki mózgowej , druga ze zmianami w naczyniach mózgowych wraz z zakrzepicą zatok żylnych [7,8].

W ChB może występować podostre zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, często z towarzyszącym zaostrzeniem innych objawów systemowych.

W następstwie zajęcia pnia mózgu występują zespoły naprzemienne (porażenie nerwów czaszkowych po stronie uszkodzenia, a po stronie przeciwnej niedowład piramidowy).

Mogą też występować objawy móżdżkowe. Choroba ta może przebiegać z postępującym otępieniem [7].

W wyniku zakrzepicy naczyń żylnych mózgowia powstaje nadciśnienie śródczaszkowe, objawiające się bólami głowy i obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego [7].

U około 2 % chorych występują tętniaki śródmózgowe [7].

U pewnego odsetka chorych występują niedowłady spastyczne kończyn dolnych z zaburzeniami czucia i funkcji zwieraczy, jako wynik występowania zmian w rdzeniu kręgowym [7].

Do objawów ogólnych związanych z zajęciem układu nerwowego w przebiegu ChB zalicza się rozdrażnienie, depresję, zmęczenie, pogorszenie funkcji poznawczych i społeczną niepełnosprawność [7].

W badaniach histopatologicznych bioptatów tkanki mózgowej opisuje się nacieki zapalne z komórek wielojądrowych, eozynofili, limfocytów i makrofagów z obecnością ognisk martwicy i apoptozy komórek nerwowych.

MR mózgowia w sekwencji T2 uwidacznia obecność ognisk hyperintensywnych, a w sekwencji T1 izointensywnych lub hypointensywnych, zlokalizowanych w obrębie górnej części pnia mózgu, w okolicy wzgórza, zwojów podstawy i istocie białej [7]. Zmiany te mogą ulegać wzmocnieniu po podaniu kontrastu. TK lub MR z opcją naczyniową służą do wykrywania zakrzepicy żylnej w obrębie mózgowia [7,8].

U chorych z zajęciem rdzenia kręgowego obrazy MR uwidoczniają ogniska, które mogą rozciągać się na dwa lub trzy segmenty, czasem ze wzmocnieniem sygnału i obrzękiem w otaczającym obszarze [7].

W płynie mózgowo-rdzeniowym opisywano zwiększone stężenie IL-6, białka, czasami ponad 1 g/dl, zazwyczaj bez obecności prążków oligoklonalnych, z cytozą podwyższoną aż do 400 komórek/mmm3, początkowo związaną z obecnością neutrofilów, następnie limfocytów [7]. W wyniku zastosowanego leczenia opisywano cofanie się zmian.

Rzadko dochodzi do zajęcie nerwów obwodowych i dotyczy około 8% chorych. Opisywano pojedyncze przypadki zespołu Zespół Guillaina-Barrégo, mononeuropatii wieloognoskowej, neuropatii czuciowo-ruchowej i autonomicznej neuropatii.

Choroba Takayasu zwana też zespołem łuku aorty, chorobą bez tętna, jest przewlekłym zapaleniem dotyczącym dużych tętnic, głównie łuku aorty i jej odgałęzień.

We wczesnym okresie choroby występują objawy ogólne: osłabienie, stany podgorączkowe, poty nocne, bóle mięśni, stawów. Następnie pojawiają się objawy związane ze zwężeniem tętnic. Do typowych objawów należą: zmniejszenie masy mięśniowej kończyn górnych, twarzy, zanik tętna, ciśnienie tętnicze jest niskie bądź nieoznaczalne. Zwraca uwagę różnica ciśnień na kończynach górnych. Najczęściej stwierdza się brak tętna na tętnicy podobojczykowej i promieniowych. Do typowych objawów dołączają się symptomy wynikające z niedokrwienia poszczególnych narządów: omdlenia, zaburzenia orientacji, widzenia, bóle głowy, udary niedokrwienne mózgu, objawy choroby wieńcowej [2]. Charakterystyczny jest obraz dna oka, w którym można stwierdzić obecność mikrotętniaków, anastomozy tętniczo-żylne w okolicy tarczy nerwu wzrokowego, krwotoki do siatkówki, zanik nerwu wzrokowego.

Leczenie

Na podstawie dostępnego piśmiennictwa oraz zgodnie z zaleceniami ustalonymi na konferencji EULAR 2009 i Brytyjskiego Towarzystwa Reumatologicznego w pierwotnych zapaleniach małych i średnich naczyń stosujemy poniżej przedstawione leczenie.

W stanach bardzo ciężkich, z zajęciem ważnych dla życia narządów stosujemy glikokortykosteroidy w postaci pulsów metylprednizolon 500 – 1000 mg/dobę przez 3 – 5 dni, następnie prednizon doustnie 1 mg/kg/dz, w stanach średnio ciężkich doustnie prednizon 0,5-1mg/kg m.c./dz przez 1 miesiąc.

Po uzyskaniu poprawy stopniowo redukujemy dawkę, z tym że w pierwszych trzech miesiącach leczenia nie powinna być mniejsza niż 15mg/dz. Brak poprawy, uniemożliwiający redukcję dawki prednizonu do 30 mg w ciągu 3 miesięcy jest wskazaniem do dołączenia leczenia immunosupresyjnego.

Powikłania neurologiczne są wskazaniem do dołączenia leczenia immunosupresyjnego. Najbardziej preferowanym lekiem jest cyklofosfamid w połączeniu z glikokortykosteroidami [2,9]. W stanach bardzo ciężkich cyklofosfamid stosujemy we wlewach dożylnych w dawce 15mg/kg, uwzględniając klirens kreatyniny endogennej (dawka maksymalna nie powinna przekraczać 1,2g/jeden wlew) w trzech kolejnych pulsach podawanych co 2 tygodnie. Kolejne 3-6 pulsów (w zależności od stanu chorego) podaje się co 3 tygodnie. Dopuszczalne jest doustne podawanie cyklofosfamidu w dawce 1mg/kgm.c./dobę (maksymalnie 100 mg/dobę). Po uzyskaniu remisji po 3-6 miesiącach leczenia cyklofosfamid należy odstawić i zastąpić terapią podtrzymującą przez zastosowanie metotrexatu w dawce 20-25mg/tydzień lub azatiopryny w dawce 1-2 mg/kg m.c./dobę. Leczenie podtrzymujące powinno trwać nie krócej niż 18-24 miesięcy lub czasami dłużej.

U chorych, u których cyklofosfamid nie może być stosowany, należy zastosować od samego początku leczenia terapię alternatywną metotrexatem 0,3mg/kg m.c./tydzień lub azatiopryną 2mg/kg m.c./dz lub leflunomidem. W przypadku braku efektów leczenia lub nietolerancji uprzednio wymienionych leków należy rozważyć leczenie mykofenolanem mofetilu w dawce 2g/dz.

Stosując cyklofosfamid należy pamiętać o możliwości wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, stąd konieczność stosowania w prewencji mesny. Do innych powikłań należą: włóknienie pęcherza moczowego, rak pęcherza moczowego, częste infekcje, chłoniaki, białaczki, bezpłodność, działanie teratogenne.

Jeżeli nie uzyskujemy zadawalającej poprawy stanu klinicznego do leczenia dołączamy plazmaferezy. Zalecany jest schemat wymiany 2-4 l osocza dziennie, co drugi dzień przez 14 dni. W ziarniniaku Wegenera plazmaferezy powinny być wykonywane do momentu, kiedy miano przeciwciał c-ANCA będzie niewykrywalne.

Można również podawać dożylnie immunoglobuliny w dawce 2g/kg m.c. przez 5 dni.

Coraz liczniej pojawiają się doniesienia o dobrych efektach leczenia rituksimabem, który stosowano w dawce 375 mg/m2 co tydzień przez 4 tygodnie.

W leczeniu powikłań neurologicznych choroby Bechceta również stosuje się dożylnie, a następnie doustnie glikokortykosteroidy, często w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi, wśród których wymienia się azatioprynę, metotreksat, cyklofosfamid, mykofenolan mofetilu, talidomid. [7,10]. U części chorych dobre efekty leczenia osiągnięto po terapii infliksimabem [7,10].

W terapii leczeniu choroby Takayasu zalecane są glikokortykosteroidy. W przypadku braku poprawy do leczenia dołączamy metotrexat lub cyklofosfamid lub mykofenolan mofetilu. Istnieją doniesienia o korzystnej terapii infliksimabem [11].

Wczesna diagnostyka i skuteczne leczenie chorych z powikłaniami neurologicznymi, występującymi w przebiegu martwiczych zapaleń naczyń wpływają istotnie na śmiertelność oraz stan sprawności ruchowej i intelektualnej tych chorych.

Piśmiennictwo

1. Younger DS. Vasculitis of the nervous sytem. Curr Opin Neurol 2004; 17: 317-336.

2. Minagar A, Fowler M, Harris MK, Jaffe SL. Neurologic presentations of systemic vasculitides. Neurol Clin (2010); 28: 171-184.

3. Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical experiences with 21 new European cases. Rheumatol Int published online 19 december 2009;

4. Purvin V, Kawasaki A. Optic perineuritis secondary to Wegener’s granulomatosis. Clin Experiment Ophthalmol 2009; 37(7): 712-7.

5. Wódecki M, Brzosko I, Przepiera-Będzak H, Brzosko M: Zajęcie narządu słuchu w ziarniniaku Wegenera. Wiad. Lek. 2007; 60(11-12): 574-7

6. Grau RG. Churg-Strauss syndrome: 2005-2008 update. Curr Rheumatol Rep 2008; 10(6): 453-458.

7. Al-Araji A, Kidd DP. Neuro-Behçet’s disease: epidemiology, clinical characteristics, and management. Lancet Neurol 2009; 8: 192-204.

8. Saadoun D, Wechsler B, Resche-Rigon M, et al. Cerebral venous thrombosis in Behçet’s disease. Arthritis Rheum 2009, 61(4): 518-26.

9. Sharaf PH, Yazici Y. Necrotizing vasculitis a 2009 update. Bull NYU Hsop Jt Dis 2009; 67(3): 303-5.

10. Borhani Haghighi A, Safari A. Proposing an algorithm for treatment of different manifestations of neuro-Behçet's disease. Clin Rheumatol 2010; 29(6): 683-6.

11. Maffei S, Di RenzoM, Santoro S, Puccetti L, Pasqui AL. Refraktory Takayasu arteritis successfully treated with infliximab. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009, 13(1): 63-5.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 1/2011 (36), s.1-3.