Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wrocławiu

I. Bezpieczeństwo stosowania blokerów czynnika martwicy guza a (TNFa) u chorych  zakażonych HBV, HCV lub HIV

Czynnik martwicy guza a (TNFα) jest kluczową cytokiną układu immunologicznego biorącą udział w reakcji odpornościowej organizmu. Inhibitory TNFα wykazują znaczną skuteczność w leczeniu schorzeń autoimmmunologicznych, ale dzieje się to kosztem zwiększonej podatności organizmu na różne infekcje.

W artykule przedstawiono epidemiologię, cechy kliniczne i potencjalną rolę TNFα w patogenezie trzech przewlekłych infekcji wirusowych (HBV, HCV i HIV). Poza tym w oparciu o przegląd badań próbowano wyjaśnić wpływ leczenia inhibitorami TNFα na przebieg tych infekcji. Omówiono także sposób postępowania w sytuacji współistnienia przewlekłych zakażeń HBV, HCV i HIV i schorzenia wymagającego zastosowania TNFα.

U pacjentów z aktywną postacią przewlekłego zakażenia HCV zaobserwowano podwyższone stężenia TNFα oraz stwierdzono, że chorzy z wyższym poziomem TNFα gorzej odpowiadają na leczenie interferonem (INF), niż chorzy z niższym poziomem tej cytokiny. Poza tym osoby, u których po leczeniu antywirusowym utrzymuje się podwyższone stężenie TNFα pomimo niewykrywalnego HCV RNA, wykazują zwiększoną częstość nawrotów zapalenia wątroby. W związku z tymi obserwacjami przeprowadzono u chorych z przewlekłą infekcją HCV próby leczenia kombinowanego inhibitorami TNFα i INF, które dały obiecujące wyniki. Oceniano również bezpieczeństwo stosowania inhibitorów TNFα u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów ze współistniejącą infekcją HCV. Nie stwierdzono w nim częstszego występowania działań niepożądanych w grupie zakażonej HCV. Na tej podstawie wysunięto wnioski, że u osób ze współistniejącym zakażeniem HCV i reumatoidalnym zapaleniem stawów leczenie anty-TNFa jest bezpieczne, aczkolwiek wskazane jest monitorowanie aktywności transaminaz wątrobowych oraz poziomu HCV RNA w trakcie tego leczenia.

W przypadku zakażenia HBV inhibitory TNFα mogą doprowadzić do nasilenia replikacji wirusa, w związku z tym stosowanie ich u tych chorych powinno być szczególnie ostrożne. Jeśli leczenie inhibitorami TNFα jest konieczne, celowe wydaje się rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego na 2-4 tygodnie przed planowanym leczeniem biologicznym i utrzymanie go minimum przez 3-6 miesięcy po zakończeniu terapii. W związku z ryzykiem aktywacji zakażenia HBV w trakcie leczenia inhibitorami TNFα, przed podjęciem decyzji o leczeniu biologicznym wskazane jest wykonanie przesiewowych badań w kierunku tego zakażenia. W przypadku uzyskania wyniku pozytywnego niezbędne jest poprzedzenie leczenia biologicznego konsultacją hepatologa z ewentualną biopsją wątroby w celu ustalenia aktywności zapalenia.

Istnieją tylko pojedyncze doniesienia na temat zastosowania inhibitorów TNFα u chorych zakażonych wirusem HIV. U pacjentów z aktywną postacią przewlekłego zakażenia HIV zawsze należy wnikliwie ocenić potencjalne korzyści w odniesieniu do możliwych powikłań związanych z dodatkowym upośledzeniem odporności, wynikłym ze stosowanego leczenia.

Calabrese L. H. i wsp. Safety of antitumor necrosis factor (anti-TNFa) theraphy in patients with chronic viral infections: hepatitic C, hepatitis B and HIV infection. Ann Rheum Dis 2004; 63 (suppl. II): ii18-ii24.

II. Intensywne ćwiczenia fizyczne a uszkodzenia małych stawów w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Celem badań była ocena wpływu intensywnych ćwiczeń fizycznych z obciążeniem na zmiany radiologiczne stawów rąk i stóp chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Reumatoidalne zapalenie stawów jest chorobą charakteryzującą się lokalną destrukcją kości z towarzyszącą uogólnioną utratą masy kostnej. Zapalenie błony maziowej zajętych stawów jest przyczyna osteoporozy przystawowej oraz powstawania nadżerek kostnych. Zmiany te są silnie wyrażone w zakresie drobnych stawów rąk i stóp. Nasilona produkcja cytokin prozapalnych w zajętej procesem chorobowym błonie maziowej wydaje się aktywować osteoklasty odpowiedzialne za utratę masy kostnej i rozwój osteoporozy, zarówno przystawowej jak i uogólnionej. Przeprowadzane ostatnio badania wykazały, że długoterminowy program intensywnych ćwiczeń fizycznych w obciążeniu powoduje poprawę sprawności fizycznej oraz stanu emocjonalnego chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Wykazano również, że intensywne ćwiczenia fizyczne hamują utratę masy kostnej u tych chorych, co wiązano z poprawą tolerancji wysiłku aerobowego oraz siły mięśniowej. W związku z tym zaplanowano badania mające na celu ocenę wpływu intensywnych ćwiczeń fizycznych na powstawanie nadżerek kostnych, a tym samym na postęp destrukcji stawów.

W badaniach trwających dwa lata porównywano progresję zmian radiologicznych u chorych objętych tradycyjną restrykcyjną fizykoterapia z grupą wykonującą intensywne ćwiczenia fizyczne  w obciążeniu. Stopień zmian radiologicznych oceniano z wykorzystaniem skali Larsona. Po dwóch latach stwierdzono znamiennie mniejszą progresję zmian u chorych wykonujących intensywne ćwiczenia fizyczne, w porównaniu z grupą kontrolną. Różnice te były bardziej widoczne w zakresie drobnych stawów stóp. Poza tym zaobserwowano niezależny związek pomiędzy mniej nasiloną progresją zmian radiologicznych a niższą aktywnością choroby, rzadszym stosowaniem glikokortykosteroidów i poprawą wydolności fizycznej.

Podsumowując, można stwierdzić, że intensywne ćwiczenia fizyczne w obciążeniu nie nasilają postępu zmian radiologicznych w stawach rąk i stóp chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Poza tym ćwiczenia te mogą mieć ochronny wpływ na stawy stóp.

de Jong Z. i wsp. Long term high intensity exercise and damage of small joints in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1399-1405.

III. Terapia anty-TNFα w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów – aktualne poglądy na temat bezpieczeństwa stosowania

Terapia lekami hamującymi działanie TNFα (tumor necrosis factor α, czynnik martwicy nowotworów α) jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich infekcji, wrodzonych wad serca, nowotworów i stwardnienia rozsianego, jednak wielkość tego ryzyka jest wciąż trudna do oszacowania. Artykuł ten jest próbą przedstawienia aktualnego stanu wiedzy na temat bezpieczeństwa stosowania terapii anty-TNFα.

Leki hamujące działanie TNFα są niezastąpione w walce z reumatoidalnym zapaleniem stawów szczególnie wśród chorych opornych na leczenie tradycyjnymi lekami modyfikującymi (DMARD). Niestety zablokowanie aktywności tej cytokiny powoduję nie tylko zahamowanie reakcji zapalnej przebiegającej w maziówce, ale także wpływa na wiele innych tkanek i komórek przyczyniając się do pojawienia się działań niepożądanych.  Przedstawione w tym artykule informacje o częstości występowania działań niepożądanych pochodzą głównie z trzech źródeł: badań klinicznych, wnikliwej obserwacji chorych leczonych lekami anty-TNFα i zgłoszeń do organów nadzoru farmaceutycznego.

Ze względu na kluczową rolę jaką TNFα odgrywa w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwwirusowej,  spodziewano się, że stosowanie leków blokujących działanie TNFα zwiększy ryzyko wystąpienia poważnych infekcji, za które uważa się wszystkie infekcje prowadzące do zgonu, niepełnosprawności lub wad wrodzonych, a także takie, które wymagają dodatkowej hospitalizacji lub z jakiegokolwiek innego powodu można je uznać za klinicznie istotne. Wbrew tym przypuszczeniom badanie kliniczne nie wykazały istotnego zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych infekcji, a także infekcji górnych dróg oddechowych, u chorych leczonych lekami hamującymi aktywność TNFα w porównaniu do grup otrzymujących placebo. Może to wynikać z faktu, że chorzy kwalifikowani są do badań klinicznych w oparciu o bardzo restrykcyjne kryteria włączenia do i wyłączenia z badania. Niezależnie od wyników badań klinicznych pojawiają się pojedyncze doniesienia o wystąpieniu poważnych infekcji u chorych otrzymujących leki z tej grupy. Opisano np. co najmniej dwa przypadki ciężkiego martwiczego zapalenia powięzi, z których jeden wystąpił u chorego leczonego etanerceptem, a drugi u chorego otrzymującego infliximab. Ponadto w trakcie terapii lekami hamującymi TNFα zaobserwowano pojedyncze przypadki rozwoju zakażeń oportunistycznych, np. hisoplazomy, listeriozy, aspergiliozy płucnej oraz zakażenia Pneumocystis carinii.

Osobnym zagadnieniem jest związane z terapią lekami z grupy anty-TNFα ryzyko reaktywacji zakażenia prątkiem gruźlicy. W badaniach klinicznych w związku ze ścisłą kontrolą chorych włączanych do tych badań nie opisano wielu przypadków reaktywacji zakażenia prątkiem gruźlicy: zaobserwowano 1 przypadek reaktywacji gruźlicy w grupie 340 chorych otrzymujących infliximab, 13 przypadków wśród 2468 chorych leczonych adalimubabem oraz żadnego wśród chorych otrzymujących etanercept. W 2001 roku opisano aż 70 przypadków gruźlicy wśród chorych, nieobjętych żadnym badaniem klinicznym, otrzymujących infliximab. U ponad 50% z nich stwierdzono pozapłucna postać gruźlicy, a znaczna większość przypadków (64%) wystąpiła w Europie. Od 2001 roku  reaktywację gruźlicy także po innych lekach z tej grupy (etanercepcie i adalimubabie). Doniesienia te świadczą o tym jak istotne jest zebranie dokładnego wywiadu w kierunku przebytej gruźlicy, wykonanie próby tuberkulinowej i zdjęcia rtg klatki piersiowej przed rozpoczęciem terapii lekami hamującymi TNFα.

Niepokojącym działaniem niepożądanym, którego wcześniej się nie spodziewano, jest wystąpienie chorób demielinizacyjnych u chorych leczonych lekami hamującymi TNFα.  W związku z podwyższonym stężeniem TNFα w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych ze stwardnieniem rozsianym (SM) spodziewano się, że terapia lekami z tej grupy może okazać się dla tych chorych korzystna. Wbrew oczekiwaniom w dwóch badaniach klinicznych ( z infliximabem i lenerceptem) stwierdzono pogorszenie stanu chorych na SM w trakcie podawania leków anty-TNFα. Przyczyna pogorszenia stanu klinicznego chorych z SM oraz pojawiania się chorób demielinizacyjnych w trakcie terapii lekami blokujacymi TNFα do dnia dzisiejszego nie została wyjaśniona.

Powstawanie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) i przeciw natywnemu DNA (anty-dsDNA) w przebiegu terapii anty-TNFα zostało dobrze udokumentowane w wielu badaniach klinicznych. Opisano liczne przypadki rozwoju chorób autoimmunologicznych wśród osób otrzymujących leki z tej grupy. Do najczęściej opisywanych schorzeń należą leukoklastyczne zapalenie naczyń i toczeń rumieniowaty układowy. W większości przypadków objawy tocznia rumieniowatego trzewnego pojawiały się w trakcie podawania leków z grupy anty-TNFα i ustępowały po zaprzestaniu leczenia.

Kolejnym ważnym zagadnieniem są powikłania kardiologiczne u chorych otrzymujących leki hamujące TNFα. W początkowej fazie badań, podobnie jak w przypadku stwardnienia rozsianego, z uwagi na podwyższone stężenie TNFα w surowicy chorych z wrodzonymi wadami serca, które korelowało z nasileniem niewydolności krążenia, wiązano liczne nadzieje z potencjalnie korzystnym wpływem tej grupy leków na przebieg chorób serca. Pierwsze doniesienia mówiły o znacznej poprawie klinicznej chorych z wrodzonymi wadami serca po dożylnym leczeniu etanerceptem, co stało się przyczyną zaplanowania dwóch dużych badań klinicznych z tą grupą chorych. W jednym z nich nie wykazano wpływu etanerceptu na stan chorych z wadami serca, a w drugim z infliximabem zaobserwowano wzrost śmiertelności i częstości hospitalizacji u chorych z wadami serca otrzymujących wysokie (10mg/kg) dawki infliximabu, oraz brak wzrostu śmiertelności wśród chorych otrzymujących dawki mniejsze niż 5mg/kg. W bazie Medwatch FDA zarejestrowano 47 przypadków wystąpienia powikłań kardiologicznych u chorych otrzymujących leki z grupy anty-TNFα, z których 40% wystąpiło u chorych bez udokumentowanych czynników ryzyka.

Do działań niepożądanych leków blokujących aktywność TNFα należą także zaburzenia hematologiczne, wśród których do najpoważniejszych należą cytopenie (w bazie FDA zapisano doniesienia o pancytopenii i anemii aplastycznej) i nowotwory układu limfoproliferacyjnego.

Hyrich K. L. i wsp. Anti-tumour necrosis factor α  therapy in rheumatoid arthritis: an update on safety. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1538-1543.

IV. Atorwastatyna zmniejsza sztywność tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

W przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów przewlekły uogólniony proces zapalny może przyspieszać powstawanie zmian miażdżycowych i zwiększać sztywność tętnic. W związku z imunomodulującym działaniem statyn, będących lekami obniżającymi poziom cholesterolu, wysunięto hipotezę, że ich zastosowanie u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów może okazać się szczególnie korzystne. W celu weryfikacji tej hipotezy zaplanowano badanie, w którym oceniano wpływ atorwaststyny na współczynnik rozszerzalności tętnic (ALX: - miara sztywności tętnic) oraz na reakcję zapalną u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

W badaniu wzięło udział 29 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów o średniej aktywności trwającym wiele lat. U wszystkich chorych oceniono dwukrotnie (przed rozpoczęciem badania i po 12 tygodniach podawania atorwastatyny w  dawce 20mg dziennie) ALX, poziom lipidów, parametry zapalenia oraz DAS. Po 12 tygodniach stwierdzono istotną statystycznie poprawę podatności tętnic, objawiającą się obniżeniem ALX, która była najsilniej wyrażona u chorych z wyjściowo najwyższą aktywnością choroby. Poza tym stwierdzono obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL odpowiednio z 5,5mmol/l (212mg%) do 3,9mmol/l (150mg%) i z 3,3mmol/l (128mg%) do 1,9mmol/l (74mg%). Parametry zapalenia w trakcie leczenia atorwastatyną nie uległy zmianie.

Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że atorwastatyna zmniejsza sztywność tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Fakt, że największą poprawę zaobserwowano u chorych z najwyższą aktywnością choroby sugeruje, że za działanie kardioprotekcyjne atorwaststyny poza jej działaniem hipolipemizującym odpowiada także y jej działanie immunomodulujące.

van Doornum S. i wsp. Atorvastatin reduces arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1571-1575.

V. Gęstość mineralna kości u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów: zależność pomiędzy ciężkością choroby i niską gęstością kości

Uogólniona osteoporoza  należy do pozastawowych powikłań reumatoidalnego zapalenia stawów, a dotychczas przeprowadzone badania wykazały, że chorzy z reumatoidalnym zapaleniem stawów mają mniejszą gęstość mineralną kości (BMD) niż osoby zdrowe. Wcześniejsze badania pozwoliły na stwierdzenie, że osteoporoza dotyczy 15-20% chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Celem opisanego badania była ocena czynników zwiększających ryzyko niskiej gęstości kości u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Badanie objęło 373 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów o niskiej lub średniej aktywności. Gęstość mineralną kości (BMD) mierzono metodą DXA dla kości udowej i odcinka L/S kręgosłupa. Wśród badanych chorych przeważały kobiety w średnim wieku. Średni czas trwania choroby to 7 lat (od 4 do 13 lat), a średnia wartość DAS 3,2. U 66% chorych stwierdzono dodatni czynnik reumatoidalny, a 83% badanych nigdy nie stosowała glikokortykosterydów. Średnia wartość wskaźnika Larsena dla rąk i stóp wynosiła 27 (od do 61).

Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że wiek i niski wskaźnik masy ciała (BMI) korelują z niska gęstością mineralną kości (BMD) zarówno w zakresie kości udowej jak i kręgosłupa. Ponadto stwierdzono, że stosowanie glikokortykosterydów nie jest niezależnym czynnikiem związanym z obniżeniem BMD. Natomiast wykazano silną zależność pomiędzy nasileniem zmian radiologicznych charakterystycznych dla reumatoidalnego zapalenia stawów a obniżeniem BMD, co sugeruje istnienie zależności pomiędzy ciężkością reumatoidalnego zapalenia stawów a ryzykiem utraty masy kostnej zarówno u chorych otrzymujących jak i nie otrzymujących glikokortykosterydy.

Lodder M. C. i wsp. Bone mineral density in patients with rheumatoid arthritis: relation between disease severity and low bone mineral density. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1576-1580.

VI. Czynnik reumatoidalny i przeciwciała antycytrulinowe (CCP) w reumatoidalnym zapaleniu stawów: wartość diagnostyczna, związek z nasileniem zmian radiologicznych oraz manifestacją pozastawową choroby

Autorzy artykułu przedstawili w nim wyniki swoich badań mających na celu ustalenie wartości diagnostycznej oznaczeń w surowicy krwi czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał przeciw trzem  peptydom zawierającym ugrupowania cytrulinowe (peptydowi A, peptydowi B i CCP2). Oceniali oni także wartość prognostyczną czynnika reumatoidalnego, przeciwciała przeciwcytrulinowych oraz wspólnych epitopów (SE) w aspekcie progresji zmian  radiologicznych oraz wystąpienia manifestacji pozastawowych reumatoidalnego zapalenia stawów. W tym celu zaplanowali oni dwa etapy swojej pracy badawczej.

W pierwszym etapie ocenili oni swoistość poszczególnych badań immunologicznych na podstawie analizy surowicy pobranej od 315 pacjentów z podejrzeniem reumatoidalnego zapalenia stawów (grupa 1). Stwierdzili oni, że przy specyficzności 98,5% najwyższą czułość w wykrywaniu chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazują przeciwciała anty-CCP2 (73,7%), a następnie przeciwciała przeciw peptydowi A (63,6%) i przeciw peptydowi B (54,2%). Najniższą czułość wykazał czynnik reumatoidalny (12,8%). Następnie przeanalizowali oni wyniki tych samych badań immunologicznych wykonanych u 180 chorych z ustalonym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów (grupa 2) trwającego średnio 9 lat (od 4 do 39 lat). Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że tylko u 75% chorych z ustalonym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów wykazano przeciwciała przeciwcytrulinowe przynajmniej w jednym z badanych podtypów. U 65% badanych stwierdzono równoczasowe występowanie dodatnich wyników co najmniej dwóch badań immunologicznych, co pozwoliło na uzyskanie czułości 100%. Uzyskane wyniki wskazują na fakt, że w celu poprawy czułości i specyficzności badań immunologicznych celowe jest równoczesne wykonywanie oznaczeń przeciwciał antycytrulinowych i czynnika reumatoidalnego u chorych z podejrzeniem reumatoidalnego zapalenia stawów.

W drugim etapie pracy, na podstawie analizy wyników badań 180 chorych z wieloletnim reumatoidalnym zapaleniem stawów (grupa 2), oceniono zależność pomiędzy stwierdzanymi przeciwciałami przeciwcytrulinowymi, czynnikiem reumatoidalnym i obecnością wspólnych epitopów a progresją zmian radiologicznych i manifestacja pozastawową reumatoidalnego zapalenia stawów. Na podstawie analizy uzyskanych wyników wykazano istotną statystycznie dychotomię nasilenia zamian radiologicznych pomiędzy grupami pacjentów z dodatnimi i ujemnymi wynikami poszczególnych badań. Co więcej wykazano, że chorzy, u których stwierdzono równocześnie obecność czynnika reumatoidalnego, przeciwciała anty-CCP2, i wspólnych epitopów wykazują 10-krotnie większe nasilenie zmian radiologicznych niż chorzy z ujemnymi wynikami tych badań.

Rozpatrując manifestacje pozastawowe reumatoidalnego zapalenia stawów uwzględniano obecność zapalenia naczyń i/lub guzków reumatoidalnych. Analizując wyniki obserwowanych chorych stwierdzono, że wysokie miano czynnika reumatoidalnego koreluje z obecnościa  zmian pozastawowoych. Nie wykazano natomiast takiej korelacji pomiędzy przeciwciałami antyctrulinowymi, ani obecnością wspólnych epitopów a zmianami pozastawowymi.

De Rycke L. i wsp. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1587-1593.

VII. Wyniki wieloośrodkowego randomizowanego badania nad zastosowaniem etanerceptu w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK)

Celem oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania etanerceptu o dorosłych z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK) przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie  metoda podwójnie ślepej próby. Do badania włączono 84 chorych z zzsk z 14 europejskich ośrodków. Otrzymywali oni przez 12 tygodnie dwa razy w tygodniu podskórne iniekcje 25mg etanerceptu versus placebo. Już po 2 tygodniach od rozpoczęcia terapii stwierdzono istotna statystycznie różnicę pomiędzy chorymi otrzymującymi etanercept a chorymi i otrzymującymi placebo jeśli chodzi o spełnienie przez nich kryteriów poprawy wg ASAS20. W miarę upływu czasu różnica ta stawała się coraz bardziej widoczna. Po 12 tygodniach u chorych otrzymujących etanercept stwierdzono statystycznie znamienną poprawę mierzoną wg ASAS, wg BASDAI oraz poprawę ruchomości kręgosłupa i obniżenie parametrów zapalenia. Etanercept był przez chorych dobrze tolerowany.

Uzyskane wyniki pozawalają stwierdzić, że etanercept jest bezpiecznym i skutecznym lekiem w leczeniu zzsk u dorosłych.

Calin A. i wsp. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1594-1600.