Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

I. Leki biologiczne a ciąża

Leki biologiczne, które są skierowane przeciwko zdefiniowanym elementom nieprawidłowej reakcji immunologicznej u chorych z chorobami reumatycznymi, działają znacznie szybciej niż klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby, a ponadto wykazano ich skuteczność w terapii chorych, u których klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby nie pozwoliły na satysfakcjonujące zahamowanie progresji choroby. Znalazły one zastosowanie głównie w terapii zapaleń stawów (reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów) i tocznia rumieniowatego trzewnego, a kobiety w wieku rozrodczym stanowią istotny odsetek chorych kwalifikowanych do terapii biologicznych. W związku z tym pytanie o bezpieczeństwo ich stosowania w ciąży i okresie laktacji jest niezmiernie ważne. Ponieważ kobiety ciężarne oraz w okresie laktacji nigdy nie są włączane do badań klinicznych nad nowymi lekami, wiedza na temat wpływu leków biologicznych na rozwój płodu, noworodka i niemowlęcia karmionego piersią pochodzi tylko z opisów przypadków takiego narażenia. Artykuł Østensen i wsp. przedstawia analizę publikacji z lat 2009–2010 dotyczących bezpieczeństwa stosowania leków biologicznych w ciąży.

Wszystkie leki biologiczne zawierające w swej cząsteczce fragment Fc IgG są aktywnie transportowane przez łożysko. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że we wczesnym okresie ciąży (w okresie organogenezy) narażenie płodu na leki biologiczne jest niewielkie, jednak z chwilą tworzenia łożyska (na początku drugiego trymestru) obserwuje się aktywny transport tych leków przez łożysko, a ich stężenie w krwiobiegu płodu wzrasta do chwili porodu, gdy osiąga stężenie takie jak w krwiobiegu matki lub wyższe.

Inhibitory TNF-α. Wszystkie, poza etanerceptem i certolizumabem, są przeciwciałami monoklonalnymi. Doświadczenia ze stosowaniem tych leków w ciąży u ludzi są skąpe. Na podstawie opublikowanych doniesień można stwierdzić, że przeciwciała monoklonalne przenikają przez łożysko, a ich stężenie we krwi pępowinowej jest takie samo jak we krwi matki lub wyższe. Wstępne dane opublikowane przez OTIS (Organisation of Teratology and Information Specialists) nie wykazały istotnego wzrostu ryzyka wad wrodzonych u dzieci kobiet przyjmujących leki hamujące aktywność TNF-α. Nie można jednak pominąć wyników badania, które wskazały na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu wad wrodzonych określanych akronimem VACTER (V – vertebrae, wady kręgów; A – annal, wady odbytu; C – cardiac, wady serca; T – tracheal, wady tchawicy; E – esophageal, wady przełyku; R – renal, wady nerek) u dzieci matek otrzymujących infliksymab lub etanercept.

W latach 2009–2010 opublikowano doniesienia o nielicznych ciążach u kobiet otrzymujących w terapii leki hamujące aktywność TNF-α. Berthelot i wsp. przedstawili wyniki obserwacji 15 kobiet otrzymujących leki anty-TNF-α w okresie ciąży (3 infliksymab, 2 adalimumab i 10 etanercept). U 11 kobiet terapię przerwano w pierwszym trymestrze. U jednej kobiety wykonano aborcję, 2 poroniły, a pozostałe urodziły w terminie zdrowe dzieci. Opisano także przypadek kobiety z łuszczycą, która otrzymywała infliksymab w dawce 5 mg/kg m.c. przez całą ciążę, a terapia nie wiązała się z powikłaniami położniczymi. 3 pacjentki z chorobą Crohna otrzymywały infliksymab w dawce 5 mg/kg m.c. do 30 Hbd, a następnie od 3. do 14. dnia po porodzie. Nie stwierdzono infliksymabu w surowicy noworodków ani w mleku matki. Podawanie infliksymabu po 30 Hbd jest związane z wysokim stężeniem leku w surowicy noworodka, co może niekorzystnie wpływać na rozwój układu odpornościowego. Opisano zakończoną zgonem infekcję prątkiem gruźlicy u 4,5-miesięcznego dziecka matki z chorobą Crohna otrzymującej infliksymab przez całą ciążę.

Opisano 9 ciąż u chorych otrzymujących przez cały czas trwania ciąży etanercept (5 pacjentek z reumatoidalnym zapaleniem stawów i 1 z zesztywniającym zapaleniem stawów). 7 ciąż zakończyło się urodzeniem zdrowego dziecka, 1 poronieniem samoistnym, a 1 urodzeniem dziecka z wrodzoną okrężnicą olbrzymią. Obserwacja 3 chorych na reumatoidalne zapalenie stawów otrzymujących etanercept przez cały czas trwania ciąży oraz w okresie laktacji nie wykazała wad wrodzonych u noworodków. Stężenie etanerceptu we krwi pępowinowej było 30 razy niższe niż w surowicy matki. Po porodzie stwierdzono niskie stężenie etanerceptu w mleku matki, a w surowicy karmionych piersią dzieci było ono nieoznaczalne.

W latach 2009–2010 opublikowano tylko 2 opisy przypadków chorych otrzymujących adalimumab w ciąży (chora z łuszczycą i chora z chorobą Crohna). Pacjentka z chorobą Crohna otrzymywała adalimumab do 30 Hbd, a następnie po porodzie z powodu zaostrzenia choroby. Urodzony noworodek był zdrowy, a stężenie adalimumabu w mleku matki było niskie.

Badania na zwierzętach wykazały, że certolizumab nie przenika przez łożysko ciężarnych szczurów. Opis 10 kobiet z chorobą Crohna przyjmujących certolizumab przez cały okres ciąży nie wykazał istotnego stężenia certolizumabu u noworodków, a stężenie leku w mleku matki było nieoznaczalne.

Podsumowując wyniki dotychczasowych publikacji, należy podkreślić, że przeciwciała monoklonalne w istotnie większym stopniu niż etanercept i certolizumab przenikają przez łożysko. Aby zmniejszyć ryzyko zaburzeń immunologicznych oraz ciężkich powikłań infekcyjnych u noworodków, celowe jest przerwanie terapii lekami hamującymi aktywność TNF-α w chwili rozpoznania ciąży, a w sytuacjach, gdy zdrowie matki na to nie pozwala, najpóźniej w 30 Hbd.

Inne leki biologiczne. Zbyt mało jest danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania abataceptu, rytuksymabu, anakinry i tocylizumabu w ciąży, dlatego terapia nimi powinna zostać przerwana przed planowanym poczęciem.

M Østensen et al. Treatment with biologics of pregnant patients with rheumatic diseases. Curr Opin in Rheumatol; doi: 10.1097/BOR.0b013e328344a732.

II. Ciąża u pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym i toczniowym zapaleniem nerek

A. Smyth i wsp. przeprowadzili analizę dostępnych danych literaturowych dotyczących wpływu tocznia rumieniowatego trzewnego na przebieg ciąży. Zidentyfikowano 37 badań obejmujących 1842 pacjentki i 2751 ciąż. W analizowanej populacji stwierdzono następujące powikłania położnicze u matki: zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego (25,6%), nadciśnienie tętnicze (16,1%), stan przedrzucawkowy (7,6%) i stan rzucawkowy (0,8%). W 5,9% ciążę przerwano, a w pozostałych ciążach stwierdzono następujące powikłania ze strony płodu: poronienie samoistne (16%), poród martwego płodu (3,6%), zgon noworodka (2,5%) oraz wewnątrzmaciczne zaburzenia wzrastania płodu (12,7%). 23,4% ciąż zakończyło się niepowodzeniem, a 39,4% porodem przedwczesnym. Przeprowadzona analiza statystyczna wykazała związek pomiędzy wystąpieniem porodu przedwczesnego a aktywnym toczniowym zapaleniem nerek, nadciśnieniem tętniczym u pacjentek z aktywnym toczniowym zapaleniem nerek oraz toczniowym zapaleniem nerek w wywiadzie. Ponadto toczniowe zapalenie nerek w wywiadzie było związane z ryzykiem rozwoju stanu przedrzucawkowego. Wykazano także, że obecność przeciwciał antyfosfolipidowych zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego, porodu przedwczesnego oraz konieczności przerwania ciąży.

Podsumowując: autorzy zwracają uwagę na fakt, że u kobiet z toczniem rumieniowatym układowym zarówno obecność przeciwciał antyfosfolipidowych, jak i toczniowe zapalenie nerek istotnie zwiększają ryzyko powikłań położniczych, a w szczególności nadciśnienia tętniczego u matki i przedwczesnego porodu. Z tego powodu niezwykle ważne jest takie planowanie ciąży u pacjentek z toczniem rumieniowatym układowym, aby przypadała ona na okres z niską aktywnością choroby. W trakcie ciąży natomiast chora powinna pozostawać pod opieką zespołu interdyscyplinarnego. Chore powinny być szczegółowo informowane o ryzyku związanym z ciążą.

A Smyth et al. A systematic review and meta-analysis of pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus and lupus nephritis. CJANS 2010; 5 (11): 2060-2068

III. Wpływ atorwastatyny na proces zapalny oraz ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów

Celem badania, które przedstawili AM El-Barbary i wsp., była ocena wpływu atorwastatyny na proces zapalny, aktywność choroby, dysfunkcję śródbłonka oraz sztywność tętnic u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.

Do badania włączono 30 chorych na wczesne reumatoidalne zapalenie stawów, których podzielono na dwie grupy. Chorzy z grupy 1. otrzymywali w terapii metotreksat (0,2 mk/kg/tydzień) oraz prednizon (10 mg/dobę). Natomiast chorzy z grupy 2. poza metotreksatem i prednizonem  dodatkowo otrzymywali atorwastatynę (40 mg/dobę). Grupę  kontrolną stanowili dobrani pod względem płci i wieku  zdrowi ochotnicy.

Terapia kombinowana metotreksatem i atorwastatyną spowodowała istotne obniżenie stężenia cholesterolu całkowitego, frakcji LDL cholesterolu i triglicerydówzanym z ciążą.yscyplinarnego.mieniowatym układowym, aby przypadała ona na  oraz wzrost stężenia frakcji HDL cholesterolu. Ponadto terapia kombinowana metotreksatem i atorwaststyną wpłynęła korzystniej niż terapia metotreksatem na aktywność reumatoidalnego zapalenia stawów, stężenie TNF-α, rezystyny i adiponektyny.

Podsumowując: autorzy stwierdzili, że dołączenie do terapii reumatoidalnego zapalenia stawów atorwastatyny zmniejsza aktywność choroby oraz wpływa korzystnie na klasyczne i nieklasyczne czynniki ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych.

AM El-Barbaty et al. Effect of atorvastatin on inflammation and modification of vascular risk factors in rheumatoid arthritis. J Rheumatol Online First 1 Nov 2010; doi: 10.3899/rrheum.100582.