Oprac. dr n. med. Beata NOWAK

I. Ryzyko reaktywacji zakażenia HBV u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych LMPCh

Kwalifikując chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów do leczenia lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh), nie dysponujemy obecnie powszechnie zaakceptowanymi schematami oceny możliwości latentnego zakażenia wirusem WZW typu B. Biorąc po uwagę możliwość reaktywacji zakażenia WZW typu B u osób z RZS leczonych LMPCh lub glikokortykosteroidami (GKS) Tan i wsp. ocenili częstość tego powikłania wśród chorych z RZS, u których rozpoczęto terapię LMPCh. U wszystkich chorych oznaczano HBsAg, HBeAg oraz przeciwciała anty-HBs, anty-HBc i anty-HBe. U chorych, u których wykazano obecność antygenu HBs lub przeciwciał anty-HBc, dodatkowo co 3 miesiące oznaczano poziom HBV DNA oraz co 2 miesiące aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT). Przed włączeniem do badania u wszystkich chorych notowano prawidłowe wartości ALT oraz bilirubiny całkowitej.

W grupie 476 chorych z RZS u 27 stwierdzono dodatni antygen HBs, z czego u 9 osób poziom kopii DNA wirusa był większy niż 10³/mL. U 188 osób nie notowano antygenu HBs, natomiast stwierdzono obecność przeciwciał anty-HBc. W terapii RZS chorzy otrzymywali metotreksat, leflunomid, sulfasalazynę, hydroksychlorochinę, a część chorych dodatkowo przyjmowała GKS. Profilaktykę przeciwwirusową zdecydowano się zastosować jedynie u 4 chorych z grupy z dodatnim antygenem HBs i HBV DNA > 10³/mL oraz stosujących dodatkowo GKS lub z obecnością antygenu HBe. W trakcie średnio 20-miesięcznej obserwacji (6–30 miesięcy) reaktywację infekcji WZW B obserwowano u 4 spośród 215 chorych z dodatnim HBsAg (2 chorych, DNA < 10³) lub przeciwciałami anty-HBc (2 chorych przy niewykrywalnym HBsAg i DNA<10³). Co ciekawe, wszyscy chorzy, u których doszło do reaktywacji infekcji WZW B, w terapii RZS przyjmowali dodatkowo GKS (p = 0,0247). Nie wykazano reaktywacji wirusa u osób z wyjściowym poziomem DNA > 10³ ani otrzymujących profilaktykę przeciwwirusową.

Podsumowując, obecność antygenu HBs wykazano u 5,6%, a przeciwciał anty-HBc u 40% chorych z RZS (z 476), którzy do chwili badania nie wiedzieli o infekcji WZW B. W profilaktyce przeciwwirusowej stosowana była lamiwudyna. Wydaje się, że profilaktyka przeciwwirusowa powinna być rozważona u osób leczonych klasycznymi LMPCh z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji latentnej infekcji WZW B. Dla autorów powyższego artykułu grupę tą stanowią chorzy z obecnością HBsAg z DNA > 10³ oraz dodatnim antygenem HBe lub stosujący GKS.

W trakcie terapii LMPCh należy zwrócić szczególną uwagę na chorych z wyjściowo obecnym antygenem HBs (możliwość reaktywacji infekcji w tej grupie była istotnie statystycznie wyższa w porównaniu z osobami bez obecności tego antygenu, p = 0,0169) lub stwierdzonymi przeciwciałami anty-HBc.

Nie wykazano związku między rodzajem stosowanego LMPCh a reaktywacją zakażenia, natomiast zwrócono uwagę na fakt zwiększonego ryzyka zaostrzenia infekcji WZW B u chorych dodatkowo otrzymujących GKS. Dalszych badań wymaga także określenie czasu trwania ewentualnej profilaktyki przeciwwirusowej oraz jej bezpieczeństwa i rodzaju stosowanego leku (lamiwudyna, entekawir, adefowir).

Tan J., Zhou J., Zhao P. i wsp. Prospective study of HBV reactivation risk in rheumatoid arthritis patients who received conventional disease-modifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol 2012 Aug; 31 (8): 1169–1175.

II. Cyklofosfamid w leczeniu powikłań płucnych w twardzinie układowej

Szacuje się, że powikłania ze strony układu oddechowego, w tym śródmiąższowa choroba płuc (interstitial lung disease, ILD) i nadciśnienie płucne, występują u około 80% chorych z twardziną układową (systemic sclerosis, SSc). W leczeniu tych powikłań od początku lat 90. XX w. stosowany jest powszechnie cyklofosfamid (CYK). W opisywanej pracy autorzy dokonali przeglądu dostępnych badań w bazach MEDLINE, CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials) oraz EMBASE, dotyczących wykorzystania CYK w leczeniu ILD w przebiegu SSc do marca 2010 r. Do oceny zakwalifikowano 17 prac, z czego 3 badania były badaniami randomizowanymi (randomized placebo-controlled trias, RCT). CYK był podawany chorym zarówno dożylnie (10 badań), jak i w formie doustnej (6 badań). Okazało się, że obecnie nie dysponujemy badaniami, które w sposób jednoznaczny potwierdziłyby skuteczność CYK w ILD w przebiegu SSc. Wyniki analizowanych badań nie wykazały większej skuteczności w polepszeniu FVC (natężona pojemność życiowa) i DLCO (pojemność dyfuzyjna dla tlenku węgla) po upływie 12 miesięcy leczenia CYK. Opisywane w badaniach randomizowanych korzyści wpływu CYK na DLCO były mniejsze niż 10-procentowa poprawa dla tej wartości.

Podsumowując, prawie 20 lat stosowania CYK wśród 303 chorych z SSc pokazało, że poważne działania niepożądane w trakcie terapii zdarzają się rzadko. Do najczęściej występujących należą nudności i wymioty, które są niwelowane poprzez zastosowanie leków z grupy antymimetyków, oraz leukopenia i krwiomocz, którym zaradzono, redukując dawkę CYK i stosując mukolityk. Tylko u 5 chorych działania niepożądane były przyczyną zaprzestania terapii (krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie płuc, znacznie nasilone nudności, zaburzenia funkcji wątroby). Dotychczas opisano również pojedynczy przypadek reaktywacji wirusa Herpes zoster u osoby leczonej CYK.

Poormoghim i wsp. zwracają uwagę na konieczność długoterminowych badań randomizowanych celem potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania CYK w SSc.

Poormoghim H., Moradi Lakeh M., Mohammadipour M. i wsp. Cyclophosphamide for scleroderma lung disease: a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Int 2012 Aug; 32 (8): 2431–2444.

III. Zależność pomiędzy zespołem metabolicznym, BMI i stężeniem witaminy D w surowicy u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów

U 120 chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) badacze zbadali stężenie witaminy D w surowicy i zestawili uzyskane wartości z wiekiem chorych, masą ciała, wzrostem, otyłością typu brzusznego, ciśnieniem tętniczym krwi, stężeniem glukozy oraz lipidogramem. Niedobór witaminy D zdefiniowano jako stężenie 25-hydroksywitaminy D mniejsze niż 50 nmol/l. W badanej grupie 120 chorych z RZS (w tym 106 kobiet, 14 mężczyzn) stwierdzono średnią wartość CRP 20 mg/L, OB 20 mm/h, czynnika reumatoidalnego 20 j/ml. Obecność przeciwciał anty-CCP notowano u 70% chorych, a czynnika reumatoidalnego u 79%. Średni czas trwania RZS wynosił 5,5 roku, a wiek i BMI chorych wynosiły odpowiednio 45,5 lat i 26,8 kg/m². U 13 osób rozpoznano wczesne RZS, a objawy kliniczne występowały u nich krócej niż 6 miesięcy. Średni DAS28-OB wynosił 4,45.

W leczeniu RZS chorzy stosowali prednizolon w średniej dawce 5,5 mg na dobę (108 osób), hydroksychlorochinę 6 mg/kg (120 osób), metotreksat w średniej dawce 7,9 mg/raz w tygodniu (90 osób). Ponadto 32 chorych otrzymywało sulfasalazynę lub azatioprynę, a 6 dodatkowo przyjmowało rytuksymab lub infliksymab. U wszystkich chorych suplementowane były wapno (1000 mg/dobę) oraz witamina D (800 U/dobę).

45,2% chorych spełniało kryteria do rozpoznania zespołu metabolicznego. Nie wykazano jednak zależności pomiędzy stężeniem witamin D i wartościami lipidów, ciśnieniem tętniczym krwi, otyłością. Nie stwierdzono także korelacji pomiędzy zespołem metabolicznym i dawką stosowanego prednizolonu. Wykazano natomiast zależność pomiędzy stopniem nasilenia niedoboru witaminy D a wartościami BMI (p = 0,037, r_s = –0,266). Im większy był ten niedobór, tym częściej notowano wyższe BMI.

Na podstawie przeprowadzonej analizy nie stwierdzono jednoznacznego wpływu niedoboru witaminy D na wzrost ryzyka rozwoju zespołu metabolicznego, a tym samym powikłań sercowo-naczyniowych. Należy jednak zauważyć, że chorzy w trakcie badania mieli suplementowaną witaminę D, co mogło mieć istotny wpływ na uzyskane wyniki.

Goshayeshi L., Saber H., Sahebari M. i wsp. Association between metabolic syndrome, BMI, and serum vitamin D concentrations in rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol 2012 Aug; 31 (8): 1197–1203.

IV. Terapia indukcyjna za pomocą metotreksatu i prednizonu we wczesnym reumatoidalnym zapaleniu stawów i niezróżnicowanym zapaleniu stawów (badanie IMPROVED)

Badanie IMPROVED (Induction therapy with Methotrexate and Prednisone In Rheumatoid Or Very Early arthritic Disease) obejmowało 598 chorych z rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) o czasie trwania objawów klinicznych krótszym niż 2 lata, rozpoznanym na podstawie kryteriów ACR (American College of Rheumatology) z 1987 r., oraz niezróżnicowanym zapaleniem stawów, leczonych metotreksatem (MTX) w dawce 25 mg/tydzień oraz prednizonem w dawce malejącej od dawki 60 mg/dobę (po 7 tygodniach leczenia 7,5 mg/dobę) przez okres 4 miesięcy. Minimalna wartość DAS (Disease Activity Score) wynosiła 1,6. Do czynników predysponujących do osiągnięcia remisji w trakcie leczenia zaliczono niższą wyjściową wartość DAS i HAQ, krótszy czas od pojawienia się pierwszych objawów klinicznych, płeć męską, obecność przeciwciał antycytrulinowych, mniejszą liczbę zajętych stawów oraz niższą wartość współczynnika masy ciała (BMI, body mass index). Na koniec badania remisję, wg definicji ACR/EULAR, osiągnięto u 157 chorych z RZS. Dodatkowo 206 chorych spośród wszystkich osób biorących udział w badaniu osiągnęło remisję, gdy obliczono ją za pomocą wskaźnika DAS, natomiast nie spełniali oni kryteriów ACR/EULAR. 152 wszystkich chorych spełniało warunki remisji dla obu kryteriów. Przez 4 miesiące działania niepożądane związane z terapią obserwowano u 341 chorych, przy czym 16 zakwalifikowano jako poważne działania niepożądane.

Podsumowując, autorzy badania zwrócili uwagę na korzyści wynikające z wczesnego zastosowania MTX w skojarzeniu z dużą dawką prednizonu u chorych z RZS i niezróżnicowanym zapaleniem stawów celem osiągnięcia szybkiej remisji. Do niezależnych czynników dobrze rokującyjących należały płeć męska i niska wartość BMI.

Wevers-de Boer K., Visser K., Heimans L., Ronday H.K. i wsp. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis 2012 Sep; 71 (9): 1472 1477.