RZS i spondyloartropatie

W związku z istniejącymi obecnie metodami pozwalającymi na wczesną diagnostykę chorób reumatycznych oraz szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii, standard życia pacjentek z chorobami reumatycznymi uległ znacznej poprawie i podobnie jak kobiety zdrowe pragną one założyć rodzinę i mieć dzieci. Dlatego reumatolodzy często spotykają się z pytaniami: czy mogę zajść w ciążę? Jak będzie przebiegać moja ciąża? Które leki mogę zażywać, a które muszę eliminować? Czy będę mogła karmić dziecko? Lekarze w związku z licznymi przeciwwskazaniami do stosowania leków przeciwreumatycznych w czasie ciąży mają również szereg wątpliwości w prowadzeniu kobiety pragnącej zajść w ciążę czy będącej już w ciąży.

Głównym tematem prezentowanego doniesienia jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) i niektóre spondyloartropatie. Omówione zostaną również: toczeń układowy (SLE), zespół antyfosfolipidowy (APS) oraz rzadko spotykane choroby reumatologiczne współistniejące z ciążą. Uwzględniono również wpływ leków przeciwreumatycznych na ciążę, jak i na karmienie.

W czasie ciąży w ustroju kobiety dochodzi do dużych zmian immunologicznych i endokrynologicznych. Szczególnie fizjologiczny wzrost wartości kortyzonu, progesteronu, estradiolu i testosteronu w 3 trymestrze ciąży prowadzi do istotnej przewagi limfocytów Th2. Niektóre choroby autoimmunologiczne, np. toczeń układowy, w którego etiopatogenezie istotną rolę odgrywają cytokiny produkowane przez limfocyty Th2 (interleukina 10, interleukina 4), ulegają zaostrzeniu podczas ciąży lub ujawniają się po raz pierwszy w tym okresie.

Choroby związane z cytokinami produkowanymi przez limfocyty Th1 (interleukina 1, TNF-a), jak RZS, podlegają w czasie ciąży często remisji. W obu jednak przypadkach następuje zaostrzenie procesu chorobowego po porodzie, gdy zmienia się profil produkowanych cytokin.

Reumatoidalne zapalenie stawów a ciąża

Już w 1938 roku Hench ustalił, że w czasie ciąży dochodzi aż u 90% ciężarnych do wyraźnego zmniejszenia aktywności RZS. Liczne badania retrospektywne z ostatnich lat z udziałem 345 ciężarnych chorujących na RZS potwierdziły tę tezę. U 88% stwierdzono wyraźną poprawę, a u 16% chorych nawet całkowitą remisję mimo niestosowania leków.

Zmniejszanie aktywności RZS rozpoczyna się u większości kobiet w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania RZS, stopień inwalidztwa czy obecność czynnika reumatoidalnego nie mają wpływu na modyfikację przebiegu choroby.

Wpływ ciąży na objawy pozastawowe w RZS nie został dotychczas zbadany. Stwierdzono natomiast, że poprawa w czasie pierwszej ciąży prowadziła często do korzystnego przebiegu choroby w czasie kolejnych ciąż.

Jednak w przeciągu trzech miesięcy po porodzie w 90% przypadków obserwowano zaostrzenie RZS. W odpowiedzi na pytanie, czy karmienie dziecka powoduje nasilenie choroby, podawane są sprzeczne wyniki badań; przeważa pogląd, że matkom chorym na RZS nie powinno się zabraniać karmienia dzieci. Wykazano również, że ryzyko ujawnienia się RZS po pierwszej ciąży jest stosunkowo duże. Liczne badania wskazują na pojawienie się RZS u kobiet po porodzie w 9,7%– 28,3%.

Przyczyny zmniejszenia aktywności RZS w czasie ciąży nie zostały dotychczas dokładnie poznane. Uważa się, że w RZS równowaga między populacjami komórek Th1 i Th2 zmienia się na korzyść limfocytów Th1. Podczas ciąży przeważa natomiast odpowiedz immunologiczna związana z komórkami Th2. Przez redukcję Th1 cytokin może być indukowana remisja RZS.

Wzrost cytokin przeciwzapalnych w ciąży i ich spadek po porodzie, jak również zmiany w zakresie hormonów płciowych i glukokortykoidów w ustroju kobiety ciężarnej wywierają wyraźny wpływ na przebieg RZS.

Stwierdzono również, że reumatoidalne zapalenie stawów nie wpływa na rozwój płodu. W 93% przypadków dochodzi do porodu we właściwym czasie.

Waga urodzeniowa noworodka matki chorującej RZS odpowiada wadze dziecka kobiety zdrowej.

Spondyloartropatie seronegatywne a ciąża

Choroby te z reguły występują między20 a40 rokiem życia, w latach, które dla kobiet łączą się z rozrodczością. Należą do nich przede wszystkim zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) i łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS)

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

U 50–60% chorych z zesztywniającym zapaleniem stawów podczas ciąży nie występuje istotna zmiana aktywności choroby. Nasilenie dolegliwości bólowych wymagających leczenia farmakologicznego może pojawić się w pierwszym i drugim trymestrze ciąży. Około 20 tyg. ciąży nasilają się bóle pleców, szczególnie nocą, oraz występuje dłużej trwająca sztywność poranna. W tym czasie może pojawić się zapalenie stawów obwodowych i zapalenie tęczówki trwające niekiedy kilka tygodni. W ostatnim trymestrze ciąży dolegliwości wyraźnie zmniejszają się. Ogólnie 20–30% pacjentek doświadcza poprawy podczas ciąży.

Ciekawy jest fakt, że u ciężarnych z żeńskim płodem znacznie częściej zmniejsza się aktywność ZZSK podczas ciąży. Zmiany radiologiczne w stawach krzyżowo-biodrowych nie są przeciwwskazaniem do porodu drogami naturalnymi. U młodych pacjentek często nie dochodzi jeszcze do dużych uszkodzeń kręgosłupa i dlatego przed porodem mogą one korzystać ze znieczulenia zewnątrzoponowego. Celowe jest wykonanie u pacjentek z ZZSK przed planowaną ciążą RTG miednicy i odcinka lędźwiowego kręgosłupa; w dużej mierze ułatwi to położnikowi podjęcie decyzji o sposobie rozwiązania ciąży.

Stwierdzono, że ZZSK nie ma wpływu na rozwój płodu. Badania wykazały, że u 12% dzieci z matek chorujących na ZZSK rozwija się w przyszłości ZZSK. Wiek matki odgrywa ważną rolę. Ryzyko to jest zwiększone u młodych matek. Około 6 miesięcy po porodzie u połowy chorych dochodzi do zwiększenia aktywności choroby. Wykazano, że karmienie nie ma wpływu na aktywność choroby.

Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS)

Dotychczas opisano niewiele przypadków współistnienia łuszczycowego zapalenia stawów i ciąży. W dwóch stwierdzono poprawę w obrębie pojedynczych stawów lub poprawę uogólnioną. W jednym badaniu doszło do pełnej remisji wszystkich objawów choroby. Poprawa występowała już w pierwszym trymestrze ciąży i utrzymywała się do jej zakończenia. Bardzo rzadko zauważono nasilenie dolegliwości stawowych w przebiegu ciąży. Nie obserwowano również ujemnego wpływu tej artropatii na rozwój płodu.

Opisano pojedyncze przypadki, w których remisja ŁZS po przebytej ciąży utrzymywała się przez parę lat. Najczęściej jednak, bo aż w 60–80%, dochodzi do ponownego zaostrzenia dolegliwości stawowych w 2–12 tygodni po rozwiązaniu ciąży.

Leczenie RZS i spondyloartropatii w czasie ciąży

Nasuwa się pytanie czy leczenie przeciwreumatyczne da się pogodzić z ciążą? Z jednej strony działanie uboczne leków stanowi zagrożenie dla matki i płodu, z drugiej przerwanie terapii może doprowadzić do zaostrzenia choroby.

Tolerancję leków stosowanych podczas ciąży i karmienia określa się na podstawie danych doświadczalnych czy prób prowadzonych na zwierzętach, w których wykorzystuje się często wysokie, niefizjologiczne dawki danej substancji. Fakt, że przy wielu lekach istnieje ostrzeżenie, aby nie stosować ich w czasie ciąży czy karmienia, wynika często nie tyle z ich toksyczności, co z braku wystarczających badań ich wpływu na ciążę czy karmienie.

Aktywność procesu zapalnego w czasie ciąży jest czynnikiem decydującym, kiedy i jak długo należy prowadzić leczenie farmakologiczne. Przyjmuje się, że w przypadku wszystkich chorób reumatycznych ciąża powinna mieć miejsce w okresie remisji choroby lub przy uzyskanym farmakologicznie stabilnym okresie choroby.

Wiemy, że najczęściej u chorych na RZS stosuje się terapię skojarzoną, a metotreksat jest zwykle głównym lekiem. Przed planowaną ciążą musi być on koniecznie eliminowany. Lekiem pierwszego rzutu i z wyboru w RZS, ZZSK czy w ŁZS pozostaje sulfazalazyna (Salazopiryn) w postaci monoterapii lub w skojarzeniu z lekiem antymalarycznym. Oba te środki mogą być przyjmowane podczas ciąży i karmienia. W przypadku ich nietolerancji można podjąć próbę leczenia azatiopryną lub cyklosporyną (zob. tab. 1).

Sulfasalazyna (Salazopyrin). Jej wpływ na ciążę analizowano u ponad 2000 kobiet ciężarnych z zapalnymi chorobami jelit, stosujących sulfasalazynę jako monoterapię lub w skojarzeniu z glukokortykoidami. Nie obserwowano działań niepożądanych Sulfasalazyna jest w pewnym stopniu antagonistą kwasu foliowego. Stąd celowe jest jej podawanie z kwasem foliowym w dawce 1 mg/dobę przez cały okres ciąży.

Leki antymalaryczne. Tolerancja chlorochiny (arechina) lub hydroksychlorochiny w czasie ciąży była analizowana na dużej grupie ciężarnych chorych na SLE lub RZS. Stosuje się je w dawce: chlorochinę – 250 mg/dobę, hydroksychlorochinę – 200–400 mg/dobę. Długofalowe badania przeprowadzone u dzieci, które in utero znajdowały się pod wpływem tych preparatów, nie wykazały uszkodzeń narządu wzroku ani słuchu. Chlorochina jest lepiej tolerowana i bardziej skuteczna od hydroksychlorochiny.

Sole złota. Ze względu na toksyczność dotyczącą wielu narządów wewnętrznych nie mogą być stosowane w żadnym okresie ciąży.

Metotreksat (MTX). Już dawno wykazano, że metotreksat, będący antagonistą kwasu foliowego, ma szkodliwy wpływ na płód. Podawany kobiecie w pierwszym trymestrze ciąży powoduje wady rozwojowe układu nerwowego, zaburzenia rozwoju kości dotyczące czaszki i szkieletu. Faza najbardziej krytyczna przypada na 6–8 tydz. ciąży. Metotreksat może również wywoływać poronienia.

Aktywne metabolity MTX mogą przetrwać w komórkach 2–3 miesięcy, dlatego powinno się przerwać leczenie trzy miesiące przed planowaną ciążą. Należy jednak nadal utrzymywać podawanie kwasu foliowego w dawce 1 mg/dobę przez pierwszy trymestr ciąży. MTX z zasady powinno się podawać kobietom w okresie rozrodczym tylko wtedy, gdy jednocześnie stosowana jest u nich skuteczna antykoncepcja, ponieważ już dawka 7,5 mg podawana raz w tygodniu może wywierać negatywny wpływ na płód.

Azatiopryna. Nie jest uznawana za lek wysoce skuteczny, ale u niektórych chorych występuje poprawa. Jej tolerancja jako leku immunosupresyjnego została podczas ciąży dokładnie zbadana. Jeśli zachodzi konieczność bardziej agresywnego leczenia, może być stosowana nawet w pierwszym miesiącu ciąży, ponieważ płód nie posiada enzymu niezbędnego do przekształcenia azatiopryny w jej aktywny metabolit, co chroni go przed jej wpływem na proliferację i podział komórek aktywnych biologicznie. Azatiopryna nie wpływa na powstawanie wad rozwojowych płodu. Aby uniknąć jej niekorzystnego wpływu na hemopoezę u noworodka, nie powinno się przekraczać dobowej dawki 2 mg/kg/dobę.

Cyklosporyna. Obserwowano na świecie 800 ciężarnych, które pobierały cyklosporynę po przeszczepach lub cierpiących na choroby autoimmunologiczne i nie stwierdzono zwiększonego ryzyka powstawania wad wrodzonych u ich potomstwa. U dzieci, których matki w czasie ciąży pobierały cyklosporynę, nie wykazano zwiększonej tendencji do reakcji autoimmunologicznych. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 2–3,0 mg/kg/dobę.

Cyklofosfamid. Jest związkiem teratogennym. Stosowanie go u kobiet po pierwszym trymestrze ciąży może prowadzić do zaburzeń wzrostu wewnątrzmacicznego płodu, zaburzeń rozwoju układu nerwowego i hemopoezy. Najlepiej w ogóle nie wprowadzać leku w żadnym okresie ciąży.

Leflunomid (Arava). Badania na temat przyjmowania leflunomidu podczas ciąży są wyjątkowo skąpe i nie pozwalają na krytyczną ocenę jego oddziaływań. Doświadczenia na zwierzętach wykazały powstanie wad rozwojowych przy podawaniu dużych dawek leflunomidu, stąd nie poleca się tej terapii podczas ciąży.

W związku z tym, że metabolity leflunomidu po zaprzestaniu podawania preparatu pozostają w ustroju jeszcze przez około dwa lata, przed wcześniej planowaną ciążą powinny być wypłukane przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywnego. Dopiero po dwukrotnym wykazaniu ich nieobecności w surowicy kobieta może zajść w ciążę.

Blokery TNF-α (infliksymab, etanercept, adalimumab). Badania wpływu tych leków na ciążę są niewystarczające i nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Infliksymab i adalimumab są przeciwciałami monoklonalnymi. Okres ich półtrwania wynosi około dwa tygodnie, a całkowita eliminacja z ustroju może trwać parę miesięcy. Dlatego wydaje się słuszne, aby odstawić te leki odpowiednio wcześnie u kobiet z RZS, które zamierzają zajść w ciążę. Dotychczas przebadano 40 kobiet, które zaszły w nieplanowaną ciążę w czasie pobierania Enbrelu. Nie stwierdzono u nich powikłań ciążowych ani problemów z noworodkiem.

Rytuksymab (MabThera). Jest przeciwciałem monoklonalnym działającym wybiórczo na limfocyty B. Nie należy podawać tego leku pacjentkom w czasie ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży zarówno podczas leczenia Mabtherą, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia.

Glukokortykoidy (GKS). W różnej ilości przenikają przez barierę łożyskową do krwioobiegu płodu. Prednizon jest przekształcany w wątrobie w aktywny prednizolon, który zostaje w znacznym stopniu inaktywowany przez 11 beta-hydroksylazę łożyskową. Z tego powodu prednizolon i prednizon są dopuszczone do leczenia ciężarnych we wszystkich okresach ciąży. Jednak w pierwszym trymestrze ciąży dawka dobowa powinna być jak najmniejsza, tzn. 5–10 mg/dobę. Terapia prednizonem w dawce powyżej 20 mg/dobę w późnym okresie ciąży zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego i zmniejszonej wagi urodzeniowej dziecka.

Przy bardzo aktywnej chorobie układowej i powikłaniach narządowych można ciężarną krótko leczyć glukokortykoidami w dawce do 1–2 mg/kg/dobę, z wyjątkiem wczesnego okresu ciąży. Glukokortykoidy stosowane w późniejszym okresie ciąży nie działają bezpośrednio szkodliwie na płód, ale mogą prowadzić u matki do nadciśnienia tętniczego, cukrzycy czy osteoporozy.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). U większości chorych w czasie ciąży z spondyloartropatiami i u około 25% z RZS proces chorobowy może być nadal aktywny, rzadziej nasila się. Zwiększone dolegliwości bólowe pojawiają się często już w 1 i 2 trymestrze ciąży, co wymaga stosowania NLPZ.

Jak wykazały liczne badania epidemiologiczne, nieselektywne blokery cyklooksygenazy, podawane w umiarkowanych dawkach, nie działają teratogennie. Mowa tu przede wszystkim o salicylanach, pochodnych kwasu propionowego, jak ibuprofen, naproksen, ketonal, i pochodnych kwasu fenylooctowego (diklofenak). Nie powinno się ich jednak stosować w pierwszym trymestrze ciąży. Jeśli chodzi o selektywne Cox-2 blokery, istnieją dotychczas ubogie doniesienia o ich wpływie na ciążę, dlatego wydaje się słuszne, aby u ciężarnych ograniczyć ich stosowanie do klasycznych NLPZ. Kwas acetylosalicylowy (ASA) w małej dawce – 75–150 mg/dobę, można bezpiecznie stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania ASA w pierwszym trymestrze ciąży lub w dawce >150 mg/dobę są skąpe. W ostatnim trymestrze ciąży zarówno nieselektywne, jak i selektywne blokery cyklooksygenazy mogą niekorzystnie wpływać na płód.

Jeśli NLPZ są podawane matce krótko przed porodem, mogą wpływać ujemnie na funkcję nerek u płodu. Na wskutek hamowania syntezy prostaglandyn dochodzi do zmniejszonego przepływu nerkowego u płodu. Powoduje to skąpomocz i zmniejszenie objętości wód płodowych.

Badania kliniczne wykazały również wpływ NLPZ na przewód Botala, który pod ich wpływem ulega zwężeniu. Można to wykazać echokardiograficznie już od 27 tyg. ciąży. Po eliminacji NLPZ średnica jego normalizuje się w ciągu 24–72 godz. Stwierdzono również, że u dzieci, których matki w późnej ciąży pobierały NLPZ, częściej występuje nadciśnienie płucne.

W 1 i 2 trymestrze ciąży nieselektywne blokery cyklooksygenazy mogą być podawane, ale w najmniejszych efektywnych dawkach i tylko w aktywnej fazie choroby. Jeśli nasilenie dolegliwości bólowych związane jest z porą dnia, należy zastosować NLPZ o krótkim okresie działania. Silne bóle stawowe nocne i dokuczliwą sztywność poranną można złagodzić, podając chorej wieczorem zwiększoną dawkę NLPZ. Należy z nich zrezygnować na 6–8 tygodni przed porodem, aby zapobiec działaniu ubocznemu na nerki i układ krążenia u płodu. Można w tym czasie podawać paracetamol i/lub glukokortykoidy.

Jeśli dojdzie do nasilenia dolegliwości bólowych ze strony jednego ze stawów obwodowych, można u ciężarnej zastosować glukokortykoidy, jak prednizon czy prednizolon, w dawce 5–10 mg/dobę, lub metyloprednizolon (Depo-Medrol) w jednej dawce 40 mg dostawowo. Jest to leczenie z wyboru u pacjentek z nasilonymi dolegliwościami stawowymi w ostatnich tygodniach ciąży, u których eliminowano NLPZ. Nie ma przeciwwskazań do podawania w umiarkowanych dawkach paracetamolu (1–3 g/dobę).

Tekst stanowi wykład wygłoszony na Studium Reumatologicznym im. J. Strusia, Poznań 21.11.2006

„Przegląd Reumatologiczny” 2007, nr 1 (13), s. 10-11.