Prof. UM dr hab. med. Paweł HRYCAJ

Katedra Immunologii Klinicznej UM w Poznaniu

Terapia biologiczna spondyloartropatii

 z towarzyszącym zapaleniem jelita grubego

Leki biologiczne – inhibitory czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor, TNF) dopiero od niedawna stosowane są w Polsce w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK). Skuteczność poszczególnych leków w redukcji objawów ZZSK jest zbliżona, jednak w wybranych sytuacjach wskazany jest dobór optymalnej terapii anty-TNF z uwzględnieniem schorzeń towarzyszących. W przypadku współistnienia ZZSK i choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego dostępne w polskim programie terapii biologicznej inhibitory TNF infliksymab i adalimumab wykazują znaczną skuteczność terapeutyczną. Etanercept jest nieskuteczny w leczeniu nieswoistego zapalenia jelit i nie powinien być rekomendowany jako pierwszorzutowe leczenie anty-TNF w przypadku współistnienia zapaleń jelit i ZZSK. W niniejszej pracy przedstawiono przegląd literatury dotyczący związków między ZZSK z towarzyszącym nieswoistym zapaleniem jelita grubego i opisy dwóch przypadków współistnienia ZZSK i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, leczonych skutecznie infliksymabem.

I. Wstęp

Kategoria „seronegatywne spondyloartropatie” pojawiła się w reumatologii w połowie lat 70. ubiegłego wieku jako określenie grupy schorzeń reumatycznych o zbliżonym profilu klinicznym i genetycznym [1]. Do kategorii tej należą zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), reaktywne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zapalenia stawów związane z nieswoistym zapaleniem jelit, część przypadków młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów i grupa „niezróżnicowanych” seronegatywnych spondyloartropatii. Wspólne cechy ww. chorób obejmują charakterystyczne zajęcie kręgosłupa, zapalenie „dużych” stawów obwodowych, zapalenie przyczepów ścięgnistych (enthesitis), częste współistnienie zapalenia błony naczyniowej oka i nieswoistych zapaleń jelita grubego, nieobecność czynnika reumatoidalnego w surowicy i obecność antygenu HLA B-27 u znacznego odsetka chorych [2, 3]. ZZSK jest najważniejszym przedstawicielem grupy. Do niedawna leczenie choroby opierało się wyłącznie na stosowaniu kinezy- i fizykoterapii, niesteroidowych leków przeciwzapalnych i – w szczególnych wskazaniach – glikokortykoidów. Poza sulfasalazyną, umiarkowanie skuteczną w hamowaniu zapalenia stawów obwodowych, klasyczne leki modyfikujące, takie jak metotreksat, okazały się nieskuteczne w leczeniu ZZSK.

Wprowadzenie pod koniec lat 90. inhibitorów czynnika martwicy guza (ang. tumor Necrosis Factor, TNF) do terapii chorób reumatycznych, w tym ZZSK, rozszerzyło możliwości skutecznej kontroli procesu zapalnego u chorych na najcięższe postaci choroby, oporne na tradycyjne metody leczenia [1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Inhibitory TNF w ZZSK skutecznie kontrolują obwodowe i osiowe zapalenie w obrębie narządu ruchu, zmniejszają uczucie zmęczenia i znacząco poprawiają jakość życia chorych. Z drugiej strony nawet 20–40% chorych na ZZSK nie odpowiada na terapię anty-TNF, a leczenie nie powoduje trwałej remisji choroby; po przerwaniu leczenia nawrót objawów ZZSK pojawia się u większości chorych po 6–12 miesiącach. Leczenie anty-TNF skutecznie hamuje proces zapalny w przebiegu ZZSK, nie wpływa jednak znacząco na towarzyszący zapaleniu odczyn proliferacyjny.

II. Co łączy zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i nieswoiste zapalenia jelit?

U blisko 10% chorych na ZZSK obserwuje się objawy nieswoistych zapaleń jelit (NZJ): choroby Leśniowskiego-Crohna (ChL-C) lub wrzodziejącego , (WZJG), a u blisko 70% chorych na seronegatywne spondyloartropatie stwierdza się mikroskopowe nacieki zapalne w ścianie jelit. Z drugiej strony u około 10% chorych na NZJ rozwija się ZZSK [11, 12]. Wyniki badań wskazują na wspólną determinantę genetyczną, odpowiedzialną za częste współistnienie objawów seronegatywnych spondyloartropatii i niswoistego zapalenia jelita grubego (NZJG). Już wczesne genetyczne badania populacyjne potwierdzały silny związek dziedziczenia obu chorób u krewnych pierwszego i drugiego stopnia, jednak nie pozwalały na określenie odpowiedzialnych genów [13]. Dopiero wyniki badań z ostatnich lat pozwoliły na wstępną identyfikację loci determinujących częste współistnienie seronegatywnych spondyloartropatii i NZJ Badanie częstości genów związanych z rozwojem ChL-C u chorych na ZZSK wykazało m.in. związek choroby z genem chr1q32, położonym w pobliżu locus KIF21B, kodującym białko z rodziny kinezyn, odpowiedzialne za transport aksonalny i funkcje mikrotubul. Ponadto wykazano związek ZZSK z genem kodującym receptor dla interleukiny 23 (IL-23R) oraz z locus STAT-3, odpowiedzialnym m.in. za transdukcję sygnału przez IL-23R [14]. Na uwagę zasługuje także związek ZZSK i ChL-C z obszarem 5q15, gdzie znajduje się locus ERAP1, kodujący enzym siateczki endoplazmatycznej – aminopeptydazę 1 [15]. Zarówno NZJ, jak i ZZSK są skojarzone z locus CARD9 i regionem 21q22 [16, 17]. W populacji chińskiej znaleziono związek między ZZSK, NZJ i obecnością polimorfizmów pojedynczego nukleotydu w locus JAK2. Nieco słabszy związek łączy ZZSK i ChL-C z locus LRR2/MUC19, które zawiera geny białek uczestniczące w procesach autofagii i kontrolujące integralność nabłonków [18].

III. Inhibitory TNF w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit

TNF, obok innych cytokin, uczestniczy w patogenezie NZJ [19], a antagoniści TNF skutecznie indukują remisję u chorych na WZJG i ChL-C [20, 21, 22]. Należy podkreślić, że infliksymab jest obecnie jedynym zarejestrowanym antagonistą TNF w terapii WZJG zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, natomiast w leczeniu ChL-C, oprócz infliksymabu (może być stosowany w umiarkowanych i ciężkich postaciach ChL-C i w ChL-C u dzieci), mogą być stosowane także adalimumab (postać ciężka choroby) i certolizumab (rejestracja w leczeniu ciężkiej postaci ChL-C obowiązująca tylko w USA i Szwajcarii, lek niedostępny w obowiązującym programie terapii biologicznej NFZ). Ostatni z dostępnych inhibitorów TNF – etanercept jest nieskuteczny w terapii WZJG i ChL-C. W świetle powyższych faktów współistnienie u chorego objawów ZZSK i NZJ nakłada na lekarza konieczność dokonania właściwego wyboru terapii [23]. Wybór odpowiedniego dla chorego leczenia pozwala na jednoczesne skuteczne kontrolowanie objawów obu chorób i obniżenie dawki lub całkowite wycofanie z terapii glikokortykoidów, co dobrze ilustrują zamieszczone poniżej opisy dwóch przypadków klinicznych.

IV. Przypadek 1.

M-K, 31-letni mężczyzna, od 17. r.ż. leczony z powodu ZZSK. W leczeniu stosowano głównie NLPZ, kinezy- i fizykoterapię.W 20. r.ż. u chorego rozwinęły się objawy WZJG o ciężkim przebiegu; mimo standardowego leczenia farmakologicznego (glikokortykoidy, mesalazyna, imuran) nie udało się uzyskać remisji choroby i w związku z często powtarzającymi się zaostrzeniami chory był poddany operacji częściowej resekcji jelita grubego. W przebiegu ZZSK doszło do zajęcia wszystkich odcinków kręgosłupa i stawów biodrowych ze znacznym ograniczeniem funkcji narządu ruchu. W czerwcu 2010r. chory był hospitalizowany na Oddziale Reumatologii SPZOZ w Kościanie, gdzie na podstawie stanu klinicznego chorego i wyników badań pracownianych (wysokie wartości BASDAI, znacznie podwyższone wskaźniki ostrej fazy, niedokrwistość typu choroby przewlekłej) podjęto decyzję o wdrożeniu leczenia anty-TNF. Ze względu na zarejestrowane wskazania infliksymabu w ZZSK i WZJG do terapii wybrano właśnie ten lek. W lipcu 2010 r. chory otrzymał pierwszą dawkę leku (5 mg/kg m.c., 340 mg i.v.), leczenie kontynuowano następnie wg standardowego schematu (tydzień 2, 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54). W wyniku terapii infliksymabem uzyskano pełną remisję objawów ZZSK i WZJG; możliwe było także przerwanie leczenia glikokortykoidami (przed wdrożeniem terapii biologicznej chory przyjmował 8 mg metylprednizolonu dziennie) i NLPZ.

Ryc. 1. przedstawia zmiany parametrów klinicznych i laboratoryjnych w przebiegu terapii.

Ryc. 1. Zmiana klinicznych i laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby u chorego M-K. VAS – całkowite nasilenie dolegliwości związanych z ZZSK na wizualnej skali analogowej (0–100 mm).

Obserwowany w trakcie leczenia nieznaczny przejściowy wzrost laboratoryjnych wskaźników ostrej fazy i BASDAI był związany prawdopodobnie z szybką redukcją dawki glikokortykoidów. W 54. tygodniu leczenie przerwano ze względu na pełną remisję kliniczną.

V. Przypadek 2.

Chory R-R, lat 42, od połowy 2007 r. zgłaszał dolegliwości bólowe ze strony odcinka lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa z towarzyszącym uczuciem usztywnienia. Chory był początkowo leczony przez lekarza rodzinnego z rozpoznaniem nieswoistych bólów krzyża; po zastosowaniu NLPZ uzyskano umiarkowaną poprawę. W początkach 2010 r. u chorego wystąpiły bóle brzucha, krew w stolcu, później także krwiste biegunki. W kwietniu tego samego roku chory był przyjęty na oddział gastroenterologii, gdzie w wyniku przeprowadzonej diagnostyki ustalono rozpoznanie WZJG. Mimo wdrożenia standardowego leczenia farmakologicznego (mesalazyna, glikokortykoidy, azatiopryna) nie uzyskano znaczącej poprawy stanu chorego. Jednocześnie u chorego nasilały się objawy ze strony narządu ruchu: ból i uczucie sztywności w odcinku lędźwiowo-krzyżowym kręgosłupa, bolesność stawów kolanowych, barkowych i biodrowych. W listopadzie 2010 r. chory został przyjęty na Oddział Reumatologii SPZOZ w Kościanie celem diagnostyki. Na podstawie całości obrazu klinicznego i przeprowadzonych badań pracownianych (podwyższone wskaźniki ostrej fazy, kliniczne i radiologiczne wykładniki zajęcia stawów krzyżowo-biodrowych, obecność antygenu HLA-B27) ustalono rozpoznanie ZZSK z towarzyszącym WZJG. Ze względu na stan kliniczny chory został zakwalifikowany do leczenia biologicznego w ramach programu terapeutycznego NFZ; ponownie zdecydowano o wyborze infliksymabu jako pierwszorzutowego inhibitora TNF. Pod koniec grudnia 2010 r. chory otrzymał pierwszą dawkę leku (5 mg/kg m.c., 475 mg i.v.), leczenie kontynuowano następnie wg standardowego schematu (tydzień 2, 6, 14, 22), uzyskując pełną remisję objawów ze strony ZZSK i WZJG. Równocześnie z wdrożeniem leczenia infliksymabem możliwa stała się znaczna redukcja dawki glikokortykoidów z 48 mg metylprednizolonu do 4 mg metylprednizolonu, podawanego w pojedynczej dawce porannej. Na ryc. 2 przedstawiono zmiany parametrów klinicznych i laboratoryjnych w przebiegu leczenia infliksymabem.

Ryc. 2. Zmiana klinicznych i laboratoryjnych wskaźników aktywności choroby u chorego R-R. VAS – całkowite nasilenie dolegliwości związanych z ZZSK na wizualnej skali analogowej (0–100 mm).

Obserwowany w trakcie leczenia wzrost laboratoryjnych wskaźników ostrej fazy był związany prawdopodobnie z szybką redukcją dawki glikokortykoidów. W 14. tygodniu leczenie przerwano ze względu na pełną remisję kliniczną. Po zakończeniu leczenia przez kilka miesięcy utrzymywał się stan znacznej poprawy przy kontynuacji leczenia niskimi dawkami glikokortykoidów. Ze względu na zaostrzenie objawów w najbliższym czasie planowane jest ponowne wdrożenie leczenia infliksymabem.

 VI. Podsumowanie

Celem każdej terapii jest uzyskanie maksymalnej możliwej poprawy jakości życia. W przypadku współistnienia ZZSK i NZJ o jakości życia chorych decydują komponenty związane z zajęciem zarówno narządu ruchu, jak i przewodu pokarmowego. Jak pokazują przedstawione wyżej przypadki kliniczne, wybór optymalnej terapii biologicznej ma duże znaczenie w sytuacji, gdy ZZSK towarzyszy NZJ Infliksymab jest obecnie jedynym antagonistą TNF posiadającym rejestrację w WZJG zarówno u dorosłych, jak i u dzieci i może (powinien) być stosowany w każdym przypadku współistnienia ZZSK i WZJG, o ile nie ma ku temu szczególnych przeciwwskazań (np. uczulenie na lek). Jeszcze do niedawna w warunkach polskiego programu terapii biologicznej NFZ etanercept był pierwszorzutowym inhibitorem TNF (tzw. terapia inicjująca), a wdrożenie leczenia innym lekiem wymagało uzyskania zgody Zespołu Koordynującego ds. Leczenia Biologicznego. Dziś decyzję co do wyboru leku podejmuje lekarz prowadzący i od niego zależy wybór właściwego inhibitora TNF (infliksymabu lub adalimumabu w przypadku współistniejących nieswoistych zapaleń jelit). Taki wybór jest jak najbardziej uzasadniony z klinicznego i farmakoekonomicznego punktu widzenia.

VII. Piśmiennictwo

1. Dougados M., Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet 2011; 377: 2127–2137.

2. Pérez Alamino R., Maldonado Cocco J.A., Citera G., et al. Differential Features Between Primary Ankylosing Spondylitis and Spondylitis Associated with Psoriasis and Inflammatory Bowel Disease. J Rheumatol 2011; 38: 1656–1660.

3. Reveille J.D. The genetic basis of spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70: i44–50.

4. Boyce E.G., Halilovic J., Stan-Ugbene O. Golimumab: Review of the efficacy and tolerability of a recently approved tumor necrosis factor-α inhibitor. Clin Ther 2010; 32: 1681–1703.

5. Voulgari P.V. Golimumab: a new anti-TNF-alpha agent for rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis. Expert Rev Clin Immunol 2010; 6: 721–733.

6. Kay J., Rahman M.U. Golimumab: A novel human anti-TNF-alpha monoclonal antibody for the treatment of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and psoriatic arthritis. Core Evid 2010; 4: 159–170.

7. Heldmann F., Dybowski F., Saracbasi-Zender E., et al. Update on biologic therapy in the management of axial spondyloarthritis. Curr Rheumatol Rep 2010; 12: 325–331.

8. Fleischmann R. The efficacy and safety of golimumab in the treatment of arthritis. Expert Opin Biol Ther 2010; 10: 1131–1143.

9. Braun J., Kalden J.R. Biologics in the treatment of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2009; 27: S164–167.

10. Zochling J., Braun J. Management and treatment of ankylosing spondylitis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 418–425.

11. Mielants H., Veys E.M., Cuvelier C., De Vos M., et al. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. II. Histological aspects. J Rheumatol 1995; 22: 2273–2278.

12. Cho J.H., Brant S.R. Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011; 140: 1704–1712.

13. Thjodleifsson B., Geirsson A.J., Bjornsson S., et al. A common genetic background for inflammatory bowel disease and ankylosing spondylitis: a genealogic study in Iceland. Arthritis Rheum 2007; 56: 2633–2639.

14. Danoy P., Pryce K, Hadler J., et al. Association of variants at 1q32 and STAT3 with ankylosing spondylitis suggests genetic overlap with Crohn’s disease. PLoS Genet 2010; 6: e1001195.

15. Reveille J.D., Sims A.M., Danoy P., et al. Genome-wide association study of ankylosing spondylitis identifies non-MHC susceptibility loci. Nat Genet 2010; 42: 123–127.

16. Zhernakova A., Festen E.M., Franke L., et al. Genetic analysis of innate immunity in Crohn’s disease and ulcerative colitis identifies two susceptibility loci harboring CARD9 and IL18RAP. Am J Hum Genet 2008; 82: 1202–1210.

17. Pointon J.J., Harvey D., Karaderi T., et al. Elucidating the chromosome 9 association with AS; CARD9 is a candidate gene. Genes Immun 2010; 11: 490–496.

18. Chen C., Zhang X., Wang Y. Analysis of JAK2 and STAT3 polymorphisms in patients with ankylosing spondylitis in Chinese Han population. Clin Immunol 2010; 136: 442–446.

19. Strober W., Fuss I.J. Proinflammatory cytokines in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011; 140: 1756–1767.

20. Alzafiri R., Holcroft C.A., Malolepszy P., et al. Infliximab therapy for moderately severe Crohn's disease and ulcerative colitis: a retrospective comparison over 6 years. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4: 9–17.

21. Blonski W., Buchner A.M., Lichtenstein G.R. Inflammatory bowel disease therapy: current state-of-the-art. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27: 346–357.

22. Sandborn W.J. State-of-the-art: Immunosuppression and biologic therapy. Dig Dis 2010; 28: 536–542.

23. de Vries H.S., van Oijen M.G., Driessen R.J., et al. Appropriate infliximab infusion dosage and monitoring: results of a panel meeting of rheumatologists, dermatologists and gastroenterologists. Br J Clin Pharmacol 2011; 71: 7–19.

Adres do korespondencji:

Prof. UM dr hab. med. Paweł Hrycaj,

 Oddział Reumatologii, SPZOZ Szpital im. Teodora Dunina,

64-000 Kościan

ul. Szpitalna 7

tel. +48655120855 wew. 272,

faks +48655124625

e-mail p.hrycaj@szpital.koscian.pl

„Przegląd Reumatologiczny” 2012, nr 1-2 (40), s. 1-2.