Tocilizumab - nowe możliwości leczenia RZS

Zarejestrowanie nowego leku w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) jest dla reumatologów dużym wyzwaniem i jednocześnie szansą dla chorych. Pojawia się bowiem nowa opcja leczenia, szczególnie dla tych osób z rozpoznaniem RZS, u których dotychczasowe sposoby leczenia z zastosowaniem klasycznych leków modyfikujących przebieg choroby (LMPC) czy leków biologicznych nie przyniosły zadowalającej odpowiedzi. W ostatnim czasie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów pojawił się nowy lek, tocilizumab hamującym działanie jednej z głównych cytokin prozapalnych, interleukiny-6.

I. Mechanizm działania tocilizumabu w RZS

W reumatoidalnym zapaleniu stawów dochodzi do powstawania licznych przeciwciał, w tym przeciwciał anty-cytrulinowych; obserwuje się również zwiększenie stężenia laboratoryjnych wykładników ostrej fazy, niedokrwistość i trombocytoza. Proces ten jest podtrzymywany przez liczne cytokiny prozapalne, do których należy IL-6. Nadmierna, niekontrolowana produkcja IL-6 w RZS wydaje się odpowiadać za liczne przejawy choroby jak zwiększenie stężenia białka C reaktywnego, amyloidu A, fibrynogenu, podwyższone OB oraz zmniejszenia stężenia albumin w surowicy. Wpływa na nadpłytkowość, leukocytozę i pobudza syntezę białka hepcydyny. To ostatnie białko z kolei hamuje uwalnianie żelaza z makrofagów i wchłanianie żelaza w jelitach, a przez to przyczynia się do występowania niedokrwistości w przebiegu przewlekłego zapalenia. Poprzez stymulację limfocytów B IL-6 wpływa na produkcję przeciwciał – zwiększenie stężenia immunoglobuliny G, syntezę czynników reumatoidalnych, przeciwciał anty-cytrulinowych i innych. Jako czynnik dojrzewania osteoklastów powoduje nasilenie resorpcji kości i osteoporozę oraz nadżerki kostne Te funkcje IL-6 sprawiły, iż cytokina ta stała się nowym, ważnym celem terapeutycznym w leczeniu RZS. Tocilizumab jest innowacyjnym lekiem biotechnologicznym otrzymanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się swoiście zarówno z błonowym, jak i rozpuszczalnym reeptorem dla IL-6, hamuje jej biologiczne działanie, zmniejszając przewlekly proces zapalny oraz objawy stawowe i ogólnoustrojowe RZS.

II. Skuteczność i bezpieczeństwo tocilizumabu w leczeniu RZS – przegląd najważniejszych badań klinicznych

W badaniu CHARISMA oceniano skuteczność tocilizumabu u 359 chorych na RZS z uprzednią niewystarczającą odpowiedzią na leczenie metotreksatem (MTX). Odpowiedź ACR20 uzyskał istotnie większy odsetek chorych leczonych tocilizumabem (61% - w grupie 4mg/kg; 63% - 8mg/kg), niż MTX w monoterapii (41%). Leczenie tocilizumabem w skojarzeniu z MTX we wszystkich ramionach próby powodowało istotne zmniejszenie aktywności choroby (DAS28) w porównaniu do samego MTX.

W badaniu OPTION oceniano skuteczność terapii skojarzonej tocilizumabem z MTX w porównaniu do monoterapii MTX u chorych na RZS o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, którzy uprzednio nie odpowiadali na leczenie MTX. W badaniu uczestniczyło 623 pacjentów, którym podawano tocilizumab w dawce 8 mg/kg, 4mg/kg lub placebo w skojarzeniu z MTX przez 24 tygodnie. Po tym okresie ACR20 uzyskało 59% chorych otrzymujących tocilizumab w dawce 8mg/kg, 48% - w dawce 4mg/kg i 26% otrzymujących tylko MTX (p<0.0001). Już w 2 tygodniu leczenia obserwowano spadek DAS28 spełniający kryteria umiarkowanej odpowiedzi wg EULAR zaś po 24 tygodniach uzyskano remisję wg EULAR u 27% leczonych dawką 8mg/kg i tylko u 1% otrzymujących tylko MTX. Ponadto u chorych leczonych tocilizumabem stwierdzono istotnie większą poprawę sprawności fizycznej (HAQ), zmniejszenie zmęczenia oraz poprawę jakości życia mierzonej kwestionariuszem SF-36 w porównaniu do grupy kontrolnej. Częstość ciężkich zdarzeń niepożądanych była podobna we wszystkich trzech grupach; nie obserwowano też aktywacji utajonego zakażenia gruźlicy.

Inne badanie TOWARD dotyczyło 1220 chorych na RZS, u których uprzednio nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby. Chorzy, którzy byli leczeni stabilną dawką leku z grupy LMPC otrzymywali tocilizumab w dawce 8mg/kg podawanego we wlewie dożylnym jeden raz w miesiącu przez 24 tygodnie lub placebo. Już w 2. tygodniu leczenia zaobserwowano wyraźną różnicę w odsetkach odpowiedzi ACR20 i ACR50 pomiędzy obydwiema grupami leczonymi, a w 4. tygodniu w odsetku odpowiedzi ACR70, co świadczy o szybkim początku działania tocilizumabu.

W 24 tygodniu odpowiedzi ACR 50 uzyskało w grupie tocilizumabu i kontrolnej odpowiednio 38% i 9% zaś a ACR70 - 21%i 2,9% pacjentów. Częstość remisji (DAS28<2,6) była istotnie większa u leczonych tocilizumabem – 30%, w porównaniu do grupy placebo (3%). Wśród chorych leczonych tocilizumabem częściej niż w grupie placebo obserwowano przejściowe zwiększenie enzymów wątrobowych, zmniejszenie liczby neutrofili a także zwiększenie stężenia lipidów, w tym stężenia cholesterolu całkowitego do wartości wymagających interwencji terapeutycznej.

Badanie RADIATE było adresowane z kolei do chorych na RZS nie odpowiadających na leczenie inhibitorami TNFα . 499 chorych z uprzednim niepowodzeniem terapii inhibitorami TNF-α otrzymywało stabilną dawkę MTX oraz tocilizumab w dawce 8mg/kg , 4 mg/kg lub placebo podawanym we wlewie dożylnym 1 raz w miesiącu przez 24 tygodnie. Dobry efekt leczniczy był niezależny od uprzednio stosowanego inhibitora TNF-α i liczby niepowodzeń. Częstość remisji wg EULAR (zmniejszenie DAS 28 <2,6) była istotnie większa w leczonych tocilizumabem : 30,1% w grupie z dawką 8mg/kg, 7,6% - z dawką 4 mg/kg w porównaniu do 1,6% chorych w grupie z placebo.

Badanie AMBITION porównywało skuteczność monoterapii tocilizumabem w dawce 8 mg/kg z monoterapią MTX, który był stopniowo zwiększany z 7,5 do 20 mg na tydzień. Uczestniczyło w nim 673 chorych na RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wcześniej nie podawano MTX lub nie stwierdzono niepowodzenia leczenia MTX lub lekiem biologicznym,z tym że wymagany był warunek, aby ci chorzy nie przyjmowali uprzednio MTX przez co najmniej 6 miesięcy. Podczas 24 tygodniowej obserwacji wykazano, że tocilizumab w monoterapii powodował uzyskanie odpowiedzi ACR 50 i ACR 70 u istotnie większego odsetka chorych na RZS niż MTX (odpowiednio 44% vs 34% oraz 28 vs 15%) oraz istotnie częściej powodował uzyskanie remisji wg kryteriów EULAR (zmniejszenie DAS28<2,6) - u 34% leczonych w porównaniu do tylko 12% w grupie MTX. U leczonych tocilizumabem średnie stężenie CRP mieściło się w granicach normy już od 2 tygodnia i utrzymywało się na tym poziomie w tygodniach 12 – 24 u ponad 90% chorych. Poprawę w odniesieniu do stężenia hemoglobiny obserwowano również w 2 tygodniu leczenia. Całkowita częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych nie różniła się między grupami (3,8% dla tocilizumab wobec 2,8% dla MTX). Zdarzenia niepożądane w postaci zwyżki aminotransferaz obserwowano częściej w grupie z MTX, zaś zwiększenie stężenia cholesterolu i przejściowe zmniejszenie liczby neutrofili obserwowano częściej u leczonych tozilizumabem.

W dwóch randomizowanych badaniach wykazano korzystny wpływ tocilizumabu na zahamowanie destrukcji kości. W badaniu SAMURAI, przeprowadzonym - jak tego by się można spodziewać w Japonii - oceniano wpływ tocilizumabu na progresję zmian kostnych u 302 chorych z aktywnym RZS w porównaniu do MTX, który mógł być podawany w skojarzeniu z innym lekiem modyfikującym; średnia dawka MTX wynosiła 8mg/tydzień, co jest zgodne z japońskimi zaleceniami. Po roku leczenia wykazano istotnie większy odsetek chorych z zahamowaniem radiologicznej progresji zmian w grupie tocilizumabu. W drugim badaniu o nazwie LITHE wykazano, że leczenie tocilizumabem w skojarzeniu z metotreksatem spowodowało po 52 tygodniach istotne statystycznie zahamowanie postępu zmian radiologicznych i zwolnienie tempa powstawania nadżerek kostnych w porównaniu do monoterapii MTX. Warto w tym miejscu podkreślić, iż po 52 tygodniach leczenia tocilizumabem (8 mg/kg) w skojarzeniu z MTX, u 85% chorych nie obserwowano progresji zmian strukturalnych w ocenie radiologicznej. Remisję kliniczną (DAS28< 2,6) stwierdzono u 47% chorych.

III. Informacje praktyczne dotyczące tocilizumabu

Zalecaną dawką tocilizumabu (RoActemra) jest 8 mg/kg masy ciała, lecz nie mniejsza niż 480 mg. Podaje się go we wlewie dożylnym trwającym ponad 1 godzinę. Produkt należy rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworu fizjologicznego soli (0,9% NaCl). Dostępne są trzy fiolki o różnej zawartości tocilizumabu: 4 ml fiolka, zawierającą 80 mg leku, 10 ml fiolka zawierająca 200 mg leku i 20 ml fiolka zawierająca 400 mg leku; w każdej z nich na jeden mililitr przypada 20 mg tocilizumabu. Przynosi to spodziewane korzyści dokładnego podania leku bez konieczności niepotrzebnej utylizacji.

W większości sytuacji klinicznych istnieją podobne zasady ostrożności jak przy innych lekach biologicznych, w tym blokerów TNF. Nie w każdym z wymienionych sytuacji są one oparte na wnioskach z pięciu badań klinicznych u ponad 4200 chorych nad tocilizumabem; w części uwag wynikają one z braku danych klinicznych dotyczących tego leku na dużej grupie chorych pochodzących z tzw. zwykłej praktyki klinicznej jak i zwiększonego występowania niektórych chorób u chorych na RZS, niezależnie od sposobu leczenia.

Należy więc:

nie rozpoczynać leczenia u chorych z czynnym zakażeniem lub procesem nowotworowym,
poddać chorych badaniu przesiewowemu w kierunku występowania utajonej gruźlicy
zachować dużą ostrożność w przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na świeżo powstałe ośrodkowe zaburzenia demielinizacyjne
należy zachować szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia tocilizumabem z małą liczbą granulocytów obojętnochłonnych lub płytek krwi
należy zachować szczególną ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia u chorych ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAt) lub asaparaginianowej (AspAt) ponad 1,5 krotnej górnej granicy normy
należy zachować dużą ostrożność u chorych z owrzodzeniem jelita lub zapaleniem uchyłków w wywiadzie.
zwracać uwagę na ryzyko sercowo-naczyniowe

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, które wiąże się z wlewem leku zgłaszano u około 0,3% chorych. Nie ma wymagań dostosowania dawki u osób starszych powyżej 65 roku życia ani u osób z łagodnym zaburzeniem czynności nerek. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie podawania tocilizumabu oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

IV. Aktualności dotyczące rejestracji tocilizumabu

W dniu 20 stycznia 2009 r. Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku RoActemra® na terenie Unii Europejskiej.

Tocilizumab w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych z czynnym RZS o postaci umiarkowanej lub ciężkiej, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na leczenie lub wystąpiła nietolerancja dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma LMPC lub inhibitorami TNF-α. W przypadku nietolerancji MTX lub u chorych u których leczenie MTX nie jest wskazane można stosować tocilizumab w monoterapii. Tak brzmią wskazania do stosowania leku na terenie Unii Europejskiej, a więc również i w Polsce.

Lek jako pierwszy został dopuszczony do stosowania w rzadkiej chorobie Castelmana w Japonii już w 2005 r.; w dniu 17 kwietnia 2008 r. został zaś zaaprobowany do podawania w Japonii u chorych na RZS oraz w niektórych postaciach młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, w tym postaci układowej.

Kolejnym krajem, w którym dopuszczono do jego stosowania była Szwajcaria (od 21 listopada 2008 r.); jest on również zaaprobowany w Indiach, Brazylii, Kuwejcie, Peru, i dwóch innych krajach europejskich nie wchodzących w skład Unii jak Lichtenstein i Mołdawia. Natomiast w Stanach Zjednoczonych lek ten oczekuje na wydanie ostatecznych decyzji przez odpowiednią komisję.

V. Podsumowanie

Rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne - tocilizumab – jest pierwszym i jak dotychczas jedynym w swojej klasie lekiem hamującym biologiczne działanie IL-6. Wiąże się on swoiście się zarówno z błonowym jaki rozpuszczalnym receptorem IL-6, przez co hamuje biologiczne działanie tej cytokiny. Wyniki randomizowanych badań klinicznych potwierdziły, iż tocilizumab jest skutecznym lekiem o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa w terapii RZS zarówno u chorych z niedostateczną odpowiedzią na klasyczne leki modyfikujące przebieg choroby, jak i inhibitory TNF-α.W tych badaniach wykazano również, iż leczenie tocilizumabem w większym stopniu niż metotreksat hamuje progresję zmian strukturalnych oraz poprawia sprawność chorych. W trakcie leczenia tocilizumabem zwraca uwagę szybka normalizacja parametrów zapalenia jak stężenie CRP czy wartości OB oraz normalizacja stężeń hemoglobiny. Odpowiedź na leczenie uzyskiwana jest w większości przypadków wcześnie, w niektórych przypadkach już w drugim tygodniu terapii. Wyniki badań klinicznych udowodniły również w długofalowej obserwacji większą skuteczność tocilizumabu w porównaniu do metotreksatu w monoterapii.

VI. Piśmiennictwo

1. Maini R.N., Taylor P.C., Szechinski J. et al. Double blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006; 54: 2817-29.

2. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double blind, placebo controlled, randomized trial. Lancet 2008; 371: 987-97.

3. Genovese M., McKay J., Nasonov E. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to disease modifying antirheumatic drugs. The toclilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58(10): 2968-2980.

4. Emery P., Keystone E., Tony H.P. et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomized placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516-1523 (RADIATE).

5. Nishimoto N., Hashimoto .J, Miyasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x-ray reader blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162-7.

6. Charakterystyka Produktu Leczniczego – RoActemra.

Artykuł został przygotowany we współpracy z Roche Polska sp. z o.o.

„Przegląd Reumatologiczny” nr 3-4/2009 (21), s. 1-2.