Zajęcie nerek w zespole antyfosfolipidowym

I. APS

Zespół antyfosfolipidowy (APS) charakteryzuje się nawracającą zakrzepicą żylną i tętniczą, powikłaniami położniczymi i obecnością różnych przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL). Oryginalne kryteria klasyfikacyjne APS, sformułowane w Sapporo, ogłoszono w 1999 r. Zrewidowane na konferencji w Sydney w 2004 r. zostały opublikowane w 2006 r.

Powikłania nerkowe związane z zakrzepicą były sygnalizowane jako objaw APS już w pierwszych opisach zespołu przez Hughesa (1984 r.). Pisał on, że charakterystycznymi objawami schorzenia są livedo reticularis, skojarzone z trudnym do regulacji nadciśnieniem, i że takie skojarzenie objawów klinicznych może sugerować etiologię naczyniowo-nerkową nadciśnienia. Obecnie wiemy, że z zespołem antyfosfolipidowym i obecnością podwyższonych mian przeciwciał antyfosfolipidowych mogą być skojarzone różne patologie nerkowe. Wiadomo też, że obecność przeciwciał antyfosfolipidowych w istotnych mianach oraz rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego u chorego z zaawansowaną chorobą nerek, dializowanego, stanowi poważne obciążenie przy zabiegu transplantacji nerki. Wielu autorów sugeruje nawet, że należy bardzo ostrożnie kwalifikować chorych z taką patologią do zabiegu przeszczepienia nerki.

Nerki, jako narząd bardzo bogato unaczyniony, są często objęte procesem chorobowym w APS. Proces ten może obejmować różne składowe unaczynienia nerek: tętnice nerkowe, tętnice segmentalne, międzypłatowe, łukowate, tętnice międzypłacikowe, doprowadzające kłębuszków, włośniczki kłębuszkowe, tętniczki odprowadzające, włośniczki okołocewkowe, tętniczki odprowadzające nefronów oraz nerkowy układ żylny. Tak duża liczba różnych naczyń, które mogą być zajęte procesem chorobowym (zakrzepicą), tłumaczy różnorodność klinicznych manifestacji zajęcia nerek w przebiegu APS.

Zespół antyfosfolipidowy może mieć charakter choroby pierwotnej – pierwotny APS, oraz może być skojarzony z różnymi innymi schorzeniami autoimmunologicznymi – wtórny APS najczęściej towarzyszący toczniowi rumieniowatemu układowemu, rzadziej reumatoidalnemu zapaleniu stawów, twardzinie układowej i zespołowi Sjögrena. Zajęcie nerek w tych chorobach może należeć do obrazu klinicznego choroby podstawowej. Nie jest jasne, w jakim stopniu aktywność choroby nerek jest uzależniona od współistniejącego APS bądź występowania u chorego wysokiego miana przeciwciał antyfosfolipidowych. Na wiele pytań dotyczących nefropatii towarzyszących APS oraz podwyższonym mianom przeciwciał antyfosfolipidowych nie ma jednoznacznych odpowiedzi. Prowadzone są liczne badania próbujące wyjaśnić te zależności. Uwzględniają one obserwacje kliniczne, wyniki badań histopatologicznych, a także wpływ stosowanej terapii na progresję choroby.

Częstość występowania nefropatii APS jest bardzo trudna do oszacowania. Choroba może przez długi okres manifestować się tylko umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, niewielkimi zmianami w moczu i dlatego nie jest rozpoznawana we wczesnej fazie. Natomiast w okresie zaawansowanych zmian w kolejnych stadiach przewlekłej choroby nerek trudno na podstawie tylko obrazu klinicznego ustalić, co było pierwotną przyczyną zmian nerkowych. Z tych powodów wydaje się, że częstość występowania nefropatii związanej z APS jest wyraźnie niedoszacowana, można przypuszczać nawet, że część chorych leczonych nerkozastępczo, u których nieznana jest pierwotna przyczyna niewydolności nerek (a takich jest około 10–20%), a którzy mają podwyższone miana przeciwciał antyfosfolipidowych, mogła wcześniej chorować na nefropatię związaną z APS przebiegającym bez objawów pozanerkowych, prowadzącą nieraz do schyłkowej niewydolności nerek.

II. Zmiany morfologiczne w nerkach w przebiegu APS

Zmiany histopatologiczne w nerkach u chorych na APS nie różnią się od tych obserwowanych w innych procesach zakrzepowych. Nefropatia naczyniowa APS (choroba powodująca zamknięcie naczynia – vaso-occlusive disease) jest charakteryzowana przez trzy główne zmiany morfologiczne: mikroangiopatię zakrzepową (TMA – thrombotic microangiopathy), hiperplazję włóknistą błony środkowej (FIH – fibrous intimal hyperplasia) oraz zanik niedokrwienny kory nerki (FCA – focal cortical atrophy).

TMA w przebiegu APS stanowi następstwo zakrzepicy rozwijającej się w drobnych naczyniach krwionośnych nerek i jest najczęstszą oraz najbardziej charakterystyczną zmianą towarzyszącą nefropatii APS. Zmiany histopatologiczne w tym przypadku są podobne do obserwowanych w chorobach mających podobne podłoże patogenetyczne: zespole hemolityczno-mocznicowym, nadciśnieniu złośliwym, plamicy zakrzepowej małopłytkowej czy mikroangiopatii indukowanej przez leki. Charakteryzują się one niezapalnym zamykaniem światła naczyń przez wewnątrznaczyniowe, zlokalizowane pod endothelium lub w obrębie medii, nagromadzenie fragmentów komórek, leukocytów, eozynochłonnego włóknikowego materiału, wewnątrznaczyniowymi złogami włóknika, bez obecności komórek zapalnych i kompleksów immunologicznych. Zmiany przewlekłe przebiegają z zanikiem komórek nerkowych, włóknieniem, bliznowaceniem.

W przebiegu pierwotnego APS opisywano współwystępowanie, wraz ze zmianami naczyniowymi będącymi następstwem zakrzepicy, glomerulopatii błoniastej (najczęściej), glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, ogniskowo segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych (FSGS), mezangialnego rozplemowego zapalenia kłębuszków nerkowych oraz rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek bez złogów immunologicznych.

Uthman i Khamashta, w opracowaniu stworzonym na podstawie przeszukania danych z bazy komputerowej piśmiennictwa na temat APS do 2005 roku, zestawili objawy kliniczne kojarzone z zajęciem nerek w przebiegu APS (Semin Arthritis Rheum 2006, 35: 360–367). Na podstawie analizy 12 opracowań podzieli zespoły kliniczne zajęcia nerek w APS na 6 grup i określili najbardziej przydatne do postawienia rozpoznania badania diagnostyczne.

Postacie kliniczne zajęcia nerek w zespole antyfosfolipidowym

Zajęcie tętnic nerkowych
Nadciśnienie tętnicze
Nefropatia APS
Zakrzepica żył nerkowych
Schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki
APS i nefropatia toczniowa

Zajęcie tętnic nerkowych. Klinicznie manifestuje się nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem filtracji kłębuszkowej (GFR). Może przebiegać jako zwężenie proksymalnej bądź dystalnej części tętnicy nerkowej. Najbardziej przydatne badania diagnostyczne w tej postaci choroby to angiografia wykonana metodą rezonansu magnetycznego oraz badania ultrasonograficzne. Skuteczne leczenie przeciwkrzepliwe może doprowadzić do cofania się zmian i znacznego złagodzenia nadciśnienia tętniczego towarzyszącego zwężeniu.

Nadciśnienie tętnicze. Objawy kliniczne to nadciśnienie i obniżenie GFR, manifestacja morfologiczna – miażdżyca tętnic, hiperplazja włóknista błony środkowej (FIH), włókniste i włóknisto-komórkowe zamykanie ściany tętnic. Badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego.

Nefropatia APS. Objawy kliniczne obejmują nadciśnienie, białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR; objawy morfologiczne – ogniskowe lub rozlane zmiany mikroangiopatyczne obejmujące całe unaczynienie nerek łącznie z kłębuszkami. Przydatne badania diagnostyczne to biopsja nerki.

Zakrzepica żył nerkowych. Objawami klinicznymi są białkomocz, krwinkomocz, zmiany morfologiczne to zakrzepica. W ramach diagnostyki należy wykonać badanie ultrasonograficzne metodą Dopplera, tomografię komputerową i wenografię nerkową.

Schyłkowa niewydolność nerek i transplantacja nerki. Objawy kliniczne: pogorszenie GFR; objawy morfologiczne: zakrzepica; badania diagnostyczne: ultrasonografia, angiografia metodą rezonansu magnetycznego.

APS i nefropatia toczniowa (kłębuszkowa choroba nerek). Objawy kliniczne: białkomocz, krwinkomocz, obniżenie GFR, morfologicznie: ogniskowe lub rozlane zmiany o charakterze mikroangiopatii. Rozpoznanie: biopsja nerki. Kłębuszkowa choroba nerek w przebiegu wtórnego, ale również i pierwotnego APS może się manifestować klinicznie nadciśnieniem tętniczym, czasem złośliwym, przewlekłym białkomoczem, w niektórych przypadkach z zespołem nerczycowym, zespołem nefrytycznym oraz ostrą lub przewlekłą niewydolnością nerek.

Zagadnienie, czy podwyższone miana przeciwciał antyfosfolipidowych bez pozanerkowych objawów zakrzepicy mają związek z rozwojem nefropatii lub cięższym jej przebiegiem, nadal jest przedmiotem badań. Z danych z piśmiennictwa oraz badań własnych wynika, że chorzy na toczeń układowy z obecnymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi mają cięższy przebieg choroby nerek i szybciej dochodzi u nich do progresji w kierunku niewydolności nerek. Wyniki badań własnych prowadzonych w Klinice Reumatologii i Układowych Chorób Tkanki Łącznej, Akademii Medycznej w Lublinie, analizujących zależności pomiędzy podwyższonym mianem poszczególnych przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwko β2 glikoproteinie I, antykoagulanta toczniowego) a uszkodzeniem nerek (ocenianym różnymi metodami), wykazały istnienie związku między obecnością przeciwciał antyfosfolipidowych i stopniem zaawansowania przewlekłej choroby nerek w toczniu układowym oraz w twardzinie układowej. Chorzy z obecnymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi powinni być bacznie obserwowani w kierunku rozwoju którejś z form przewlekłej choroby nerek towarzyszącej APS.

III. Leczenie

Dla ustalenia właściwej terapii APS z zajęciem nerek optymalne byłoby wykonanie biopsji nerki, co jest utrudnione ze względu na często towarzyszącą trombocytopenię i stosowane leczenie antykoagulacyjne. Terapia zależy od tego, czy mamy do czynienia z pierwotnym APS, czy z APS w przebiegu różnych układowych chorób tkanki łącznej (wtórnym). Jeżeli rodzaj zapalenia nerek w przebiegu tocznia układowego ujmowany jest według klasyfikacji WHO toczniowego zapalenia nerek, terapia powinna być dostosowana do zalecanej dla danej klasy zmian steroidoterapii i/lub immunosupresji. Jeśli natomiast obraz morfologiczny wskazuje na obecność w kłębuszkach zakrzepów, hiperplazji włóknistej intimy z/bez zmian proliferacyjnych, chory powinien otrzymywać przez całe życie leczenie przeciwkrzepliwe w uzupełnieniu terapii immunosupresyjnej. W pierwotnym zespole antyfosfolipidowym tylko ze zmianami zakrzepowymi w dużych naczyniach nerkowych zaleca się przewlekłe kontynuowanie leczenia przeciwkrzepliwego.

IV. Przeszczepy

Osobnego rozważenia wymaga problem kliniczny: czy i kiedy kwalifikować do przeszczepu (nerki) chorych na APS i przewlekłą chorobę nerek oraz jak ich leczyć po przeszczepie? W ostatnich latach w piśmiennictwie ukazały się nieliczne opracowania próbujące zmierzyć się z tym trudnym problemem klinicznym. Niewątpliwie każdy przypadek musi być traktowany indywidualnie. Istnieją przekonujące dane z piśmiennictwa, że przeszczepienie nerki u chorego na APS wiąże się z wyraźnie zwiększonym ryzykiem zakrzepicy naczyń nerkowych, z niewydolnością graftu oraz ryzykiem rozwoju uogólnionej zakrzepicy.

Obserwowane w praktyce klinicznej i wymieniane w piśmiennictwie kliniczne manifestacje nefropatii towarzyszącej APS to najczęściej nadciśnienie tętnicze o różnym stopniu zaawansowania – od łagodnego po ciężkie, a nawet złośliwe, umiarkowany białkomocz, objawy zespołu nefrytycznego (krwinkomocz, nadciśnienie, niewydolność nerek), zespołu nerczycowego, ostra niewydolność nerek oraz przewlekła niewydolność nerek o różnym stopniu zaawansowania. Do klinicznych obrazów nefropatii APS należy również dodać nefropatię nerki po przeszczepie, przebiegającą ze skróconym czasem przeżycia przeszczepu, oraz zakrzepicę naczyniową rozwijającą się w naczyniach nerki przeszczepionej.

„Przegląd Reumatologiczny” 2007, nr 5 (17), s. 1-2.