Zespół Cogana

I. Definicja

Zespół Cogana jest rzadką chorobą autoimmunologiczną występującą głównie u ludzi młodych. Charakteryzuje się współistnieniem zmian zapalnych w obrębie gałki ocznej z dysfunkcją błędnika.

Na podstawie lokalizacji zmian w obrębie gałki ocznej zespół Cogana podzielono na postać typową, w której występuje śródmiąższowe zapalenie rogówki i nietypową, która przebiegać może z zapaleniem spojówek, tęczówki, twardówki, nadtwardówki czy zapalenia naczyń siatkówki. Dysfunkcja błędnika w przebiegu zespołu Cogana objawia się szumem usznym, układowymi zawrotami głowy i postępującą utratą słuchu o charakterze sensorycznym, co pod względem klinicznym przypomina chorobę Meniere’a.

Numer choroby wg ICD-9 wynosi 370.52.

Numer choroby wg ICD-10 wynosi: H16.3, H81.0, H90.3 (osobny kod dla poszczególnych elementów składowych zespołu).

II. Znaczenie w reumatologii

Podczas prowadzenia diagnostyki różnicowej koincydencji nagłej utraty słuchu i zapalenia struktur oka stosunkowo łatwo jest postawić rozpoznanie zespołu Cogana. Tymczasem połączenie objawów zapalenia struktur gałki ocznej i ucha wewnętrznego, choć bardzo charakterystyczne dla zespołu Cogana może też występować w innych chorobach reumatologicznych: w zespole Vogta-Koyanagiego-Harady, w układowych zapaleniach naczyń (np. w guzkowym zapaleniu tętnic, zespole Susac, ziarniniaku Wegenera, chorobie Hortona, chorobie Behceta), a także w przebiegu sarkoidozy, zapalenia wielochrzęstnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zespołu Sjogrena i tocznia rumieniowatego układowego. Podczas przeprowadzania diagnostyki różnicowej konieczne jest wykluczenie kiły wrodzonej.

III. Epidemiologia

Częstość zachorowań nie jest znana, jednakże jest to choroba niezwykle rzadka. W literaturze opisano kilkaset przypadków, aczkolwiek uważa się że dane epidemiologiczne są zaniżone. Schorzenie występuje głównie u młodych dorosłych, z podobną częstością u obu płci.

IV. Etiologia

Etiologia choroby nie została wyjaśniona. Wśród dowodów na autoimmunologiczne podłoże zespołu Cogana wymienia się: obecność u wielu spośród opisanych chorych przeciwciał przeciwko różnorakim autoantygenom, występowanie klinicznych cech zapalenia tkanki łącznej i/lub cech zapalenia naczyń w obrazie histopatologicznym, częste współistnienie z guzkowym zapaleniem tętnic i podobieństwo kliniczne do głuchoty autoimmunologicznej.

Na podstawie oceny reaktywności immunoglobulin IgG izolowanych z surowicy chorych na zespół Cogana wytypowano białko przeciwko któremu skierowana jest patologiczna odpowiedź układu odpornościowego i nazwano je peptydem Cogana, Peptyd ten okazał się być homologiczny z wieloma już poznanymi autoantygenami (np. koneksyną 26 i DEP-1/CD-148, SSA, lamininą czy kalcineuryną).

Ze względu na występowanie u ok. 40% chorych infekcji poprzedzających o kilka tygodni pierwsze symptomy zespołu Cogana, we wcześniej opublikowanych pracach sugerowano etiologię infekcyjną – wirusową lub reakcję poszczepienną, jednakże nie udało się zidentyfikować żadnego konkretnego czynnika. Badano też możliwy związek choroby z zakażeniem krętkiem bladym (ze względu na podobieństwo symptomatologiczne do kiły) lub krętkiem Borrelia burgdorferi, również bez pozytywnych rezultatów. Wobec tego obecnie uważa się, że zakażenie jednym z częstych patogenów (lub zdecydowanie rzadziej szczepienie, ciąża, ropień okołozębowy, iniekcja obcego białka lub ekspozycja na substancję toksyczną) jest czynnikiem spustowym uruchamiającym nieprawidłową reakcję układu odpornościowego na autoantygeny struktur oka i ucha wewnętrznego.

V. Histopatologia

Badania bioptatów struktur gałki ocznej i ucha wewnętrznego, zwłaszcza w fazie ostrej, były wykonywane u chorych stosunkowo rzadko.

W nielicznych wycinkach tkanek oka, pobranych podczas keratoplastyki lub badań autopsyjnych, w głębszych warstwach rogówki obserwowano nacieki z limfocytów i komórek plazmatycznych z cechami nowotwórstwa naczyniowego.

Badania kości skroniowych i ucha wewnętrznego ujawniły degeneracyjne zmiany wsteczne w obrębie nerwu przedsionkowego-ślimakowego i jego gałązek, obrzęk ślimaka i kanałów półkolistych, ogniskowe i rozlane włóknienie oraz kostnienie, a także zanik struktur ucha wewnętrznego włącznie z częścią sensoryczną.

Opisywano również zmiany zapalne w naczyniach odżywczych nerwu wzrokowego i nerwu przedsionkowo-ślimakowego.

Na podstawie charakteru obserwowanych zmian histopatologicznych wysunięto hipotezę o autoimmunologicznym podłożu zespołu Cogana. Najprawdopodobniej dochodzi do nieprawidłowej reakcji układu immunologicznego o charakterze komórkowym (proliferacja autoreaktywnych limfocytów T ), aczkolwiek obecność u chorych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom nabłonka rogówki sugeruje udział w patogenezie również reakcji humoralnej.

Zmiany histopatologiczne w obrębie innych tkanek (poza okiem i uchem) mogą być bardzo różnorodne i mogą dotyczyć różnych układów. Najczęściej obejmują naczynia krwionośne.

VI. Objawy

6.1. Objawy oczne

Objawy dotyczące gałek ocznych pojawiają się zazwyczaj w początkowej fazie choroby i z czasem ulegają znacznemu zmniejszeniu. Do najczęstszych z nich należą: zaczerwienienie spojówek, nadwrażliwość na światło, łzawienie, ból gałki ocznej i przejściowe zmniejszenie ostrości wzroku. Śródmiąższowe zapalenie rogówki przebiega zazwyczaj bezobjawowo i jest stwierdzane przypadkowo podczas rutynowego badania okulistycznego. Procesem zapalnym są zazwyczaj objęte obie rogówki a zmiany najczęściej rokują dobrze, choć w pojedynczych przypadkach może dochodzić do ślepoty. U chorych na postać atypową zespołu Cogana obok śródmiąższowego zapalenia rogówki lub zamiast niego występują zmiany zapalne innych struktur gałki ocznej, najczęściej zapalenie twardówki i nadtwardówki.

6.2. Objawy uszne

Zazwyczaj pojawiają się nagle w postaci silnych zawrotów głowy z tendencją do upadków. U około połowy chorych towarzyszą im nudności, wymioty i szum uszny. W badaniu fizykalnym stwierdza się spontaniczny oczopląs i zaburzenia koordynacji ruchowej. Powyższe objawy utrzymują się do czasu wystąpienia niedosłuchu, po czym częściowo lub całkowicie ustępują. Niedosłuch zazwyczaj jest obustronny od początku i szybko postępuje aż do całkowitej głuchoty, która prawie zawsze jest trwała.

6.3. Objawy ogólne

U ponad 1/3 pacjentów występuje gorączka, a u ponad ¼ znaczna utrata masy ciała.

6.4. Inne objawy

Zespół Cogana jest w większości przypadków chorobą wielonarządową, w której oprócz gałki ocznej i ucha wewnętrznego procesem zapalnym objęte mogą być inne narządy lub układy. Najczęściej dochodzi do zapalenia naczyń, zajęcia układu sercowo-naczyniowego, żołądkowo-jelitowego, nerwowego, skóry i błon śluzowych, oraz układu kostno-stawowego. Uważa się, że w postaci atypowej częściej proces chorobowy ulega uogólnieniu oraz pojawiają się objawy systemowe i narządowe.

Najczęstszą postacią zajęcia układu sercowo-naczyniowego jest niewydolność aortalna, która może prowadzić do niewydolności lewokomorowej serca i konieczności wymiany zastawki aortalnej. Proces zapalny obejmuje całą ścianę aorty i często powoduje miejscowe tętniakowate poszerzenia jej światła. U niektórych chorych zmiany zapalne dotyczą płatków zastawek aortalnej lub mitralnej. Możliwe jest również pojawienie się u chorych zapalenia mięśnia serca lub zapalenie osierdzia. Oprócz aorty zmienione zapalnie mogą być również inne duże naczynia, co objawia się różnorodnie: szmerem serca, zanikiem pulsu, ostrym niedokrwieniem kończyn, bólami brzucha w związku z niedokrwieniem jelit, niedokrwienną martwicą dłoni lub stóp. Zapalenie naczyń w przebiegu zespołu Cogana może też obejmować naczynia średniego i małego kalibru.

Objawy żołądkowo-jelitowe pojawiają się u około ¼ chorych i mogą mieć postać biegunki, krwawienia z odbytnicy lub stolców smolistych albo bólów brzucha. U niektórych pacjentów stwierdzano powiększenie wątroby albo śledziony.

Zmiany w układzie nerwowy dotyczą częściej OUN i objawiają się bólami głowy, niedowładem lub porażeniem połowiczym, afazją, napadami padaczkowymi, zespołem móżdżkowym lub piramidowym. Czasem u chorych rozwija się limfocytowe zapalenie opon mózgowych albo zapalenie mózgu. Rzadsze zmiany w obwodowym układzie nerwowym mogą wystąpić w postaci braku odruchów, parestezji i innych zaburzeń czucia i neuralgii nerwu trójdzielnego. W pojedynczych przypadkach stwierdzano zaburzenia psychiczne.

W okresach zaostrzeń częste są zmiany w obrębie skóry i błon śluzowych – wysypki o charakterze rumieniowym lub pokrzywkowym, plamica naczyniowa, guzki i owrzodzenia kończyn, narządów płciowych lub jamy ustnej. U niektórych chorych rozwija się zapalenie chrząstki nosa i małżowin usznych co wymaga różnicowania z zapaleniem wielochrzęstnym.

Zajęcie układu kostno-stawowego najczęściej objawia się bólami stawowymi lub mięśniowymi, rzadziej zapaleniem pojedynczych stawów a najrzadziej zapaleniem wielostawowym z zapaleniem błony maziowej i wysiękiem.

W przypadku większości objawów systemowych w badaniu histopatologicznym zajętych tkanek i narządów stwierdzano zapalenie naczyń.

VII. Diagnostyka

Nie ma pojedynczego testu diagnostycznego w pewny sposób potwierdzającego rozpoznanie zespołu Cogana. Chorobę rozpoznaje się na podstawie spełnionych kryteriów diagnostycznych, po dokładnym przeprowadzeniu diagnostyki różnicowej i wykluczeniu innych schorzeń o podobnej konstelacji objawów klinicznych, szczególnie kiły wrodzonej, sarkoidozy i zapalenia naczyń.

W badaniach laboratoryjnych u chorych na zespół Cogana często stwierdza się zwiększony odczyn opadania krwinek czerwonych i zwiększone stężenie białka C-reaktywnego. U części występuje niedokrwistość i, zwłaszcza w okresach zaostrzeń, leukocytoza lub nadpłytkowość. U niektórych pacjentów stwierdza się różne autoprzeciwciała (przeciw antygenom ślimaka, przeciwjądrowe, czynnik reumatoidalny, przeciw cytoplazmie granulocytów).

VIII. Kryteria diagnostyczne

Postać typowa zespołu Cogana:

objawy oczne: śródmiąższowe zapalenie rogówki, któremu może towarzyszyć zapalenie spojówek, krwotok podspojówkowy lub zapalenie tęczówki
objawy uszne: objawy przypominające zespół Meniere’a z towarzyszącym postępującym niedosłuchem (zazwyczaj w ciągu 1-3 miesięcy chory całkowicie traci słuch)
czas pomiędzy pojawieniem się objawów ocznych i usznych może wynosić maksymalnie 2 lata.

Postać atypową zespołu Cogana rozpoznajemy w jednej z poniższych sytuacji:

objawy oczne inne niż śródmiąższowe zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, krwotok podspojówkowy czy zapalenie tęczówki towarzyszą klasycznym objawom usznym (kryterium jest spełnione nawet jeśli objawy oczne klasycznego zespołu Cogana także występują)
typowe objawy oczne towarzyszą objawom usznym innym niż występujące w zespole Meniere’a
czas pomiędzy pojawieniem się objawów usznych i ocznych jest większy niż 2 lata.

IX. Leczenie

Podstawowymi lekami stosowanymi w zespole Cogana są glikokortykosteroidy, aczkolwiek ich skuteczność, zwłaszcza w leczeniu zmian w obrębie ucha wewnętrznego, jest ograniczona. W przypadkach opornych stosuje się leki immunosupresyjne: cyklofosfamid, azatioprynę, metotreksat i cyklosporynę, można również podawać preparaty immunoglobulin lub wykonać transfuzję wymienną osocza. Ostatnio podjęto pozytywne próby zastosowania leków biologicznych (blokerów TNF) w leczeniu chorych opornych na glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne.

W większości przypadków największe trudności terapeutyczne związane są z objawami usznymi. W przypadku nieodwracalnej głuchoty pomocne może być zastosowanie u chorych aparatów słuchowych albo implantów ślimakowych.

W przypadku zmian narządowych, szczególnie sercowo-naczyniowych, często konieczne jest dodatkowe leczenie specjalistyczne.

X. Rokowanie

W większości przypadków choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Rokowanie co do zachowania słuchu jest złe. Najczęstszą przyczyną śmierci chorych są powikłania kardiologiczne oraz zapalenie naczyń.

Piśmiennictwo

Gluth MB, Baratz KH, Matteson EL, Driscoll CL. Cogan Syndrome: A Retrospective Review of 60 Patients Throughout a Half Century Mayo Clin Proc 2006; 81(4): 483-488

Grasland A, Pouchot J, Hachulla E, Bletry O, Papo T, Vinceneux P: Typical and atypical Cogan’s syndrome: 32 cases and review of the literature Rheum 2004; 43: 1007-1015

Vinceneux P: Cogan’s syndrome www.orpha.net

Ikeda M, Okazaki H, Minota S: Cogan’s syndrome with antineutrophil cytoplasmic autoantibody Ann Rheum Dis 2002; 61: 761-762

Van Doornum S, McColl G, Walter M, Jennens I, Bhathal P, Wicks IP: Prolonged prodrome, systemic vasculitis, and deafness in Cogan’s syndrome Ann Rheum Dis 2001; 60: 69-71

„Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 3-4 (27), s. 4.