Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Dr n. med. Jacek POSTĘPSKI

Dr n. med. Violetta OPOKA-WINIARSKA

Lek. med. Edyta OLESIŃSKA

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie

 

 

Zespół hiperimmunoglobulinemii D


 

 

W obrazie choroby dominują nawracające epizody gorączki, które po raz pierwszy pojawiają się przed ukończeniem przez dziecko 1. r.ż.



 

I. Definicja

Zespół hiperimmunoglobulinemii D (ang. HIDS – hyper-immunoglobulin D syndrome) jest rzadką jednostką chorobową, opisaną po raz pierwszy w 1984 r. przez Josa W.M. van der Meera. Charakteryzuje się nawracającymi epizodami wysokiej gorączki z towarzyszącą wysypką skórną, powiększeniem szyjnych węzłów chłonnych oraz objawami z przewodu pokarmowego.

 

 

II. Synonimy

Choroba znana jest również jako:

  • gorączka okresowa związana z hiperimmunoglobulinemią D,
  • zespół okresowej gorączki związanej z kinazą mewalonową, (ang. MAPS – Mevalonate kinase Associated Periodic fever Syndrome),
  • mewalonowa kwasica (MVA) – ciężka postać niedoboru kinazy mewalonowej.

 

 

III. Epidemiologia

HIDS to choroba niezmiernie rzadka. W literaturze światowej istnieje tylko ok. 200 opisanych przypadków tej choroby. HIDS może występować we wszystkich grupach etnicznych. Najczęściej jednak chorują osoby zamieszkujące zachodnią i północną Europę, w tym Holandię, Francję. Jednakowo chorują chłopcy i dziewczynki.

Początek objawów występuje we wczesnym dzieciństwie (najczęściej w 1. r.ż.).

 

 

IV. Etiopatogeneza

HIDS jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie – należy do grupy wrodzonych bloków enzymatycznych (choroby metaboliczne). Mutacja dotyczy genu kinazy mewalonowej (ATP: (R)-mevalonate 5-phosphotransferase; ang. MVK – mevalonate kinase), zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 12 – 12q24. Enzym należy do szlaku metabolicznego syntezy ważnych dla organizmu białek (ubichinonu, hemu A, dolicholu) oraz cholesterolu (schemat 1).

 

Większość pacjentów z HIDS jest heterozygotami pod względem nonsensownych mutacji w genie MVK, a mutacja V337I jest obecna u więcej niż 80% pacjentów. Ten rodzaj mutacji pierwotnie dotyczy dojrzewania białka, co w rezultacie in vivo powoduje dużą wrażliwość temperaturową ekspresji MVK.

 

Ciężkość choroby jest związana ze stopniem niedoboru kinazy mewalonowej. W łagodnej formie (tu: manifestacja kliniczna HIDS) aktywność enzymu wynosi 1–15% wartości prawidłowej. Najcięższą postacią MAPS jest kwasica mewalonowa (MVA), obecna od urodzenia. U pacjentów z tą postacią nie stwierdza się żadnej resztkowej aktywności enzymu. W przebiegu MVA występują zarówno ciężkie epizody gorączki, jak i opóźnienie wzrostu i rozwoju psychomotorycznego oraz zaburzenia neurologiczne.

 

Ciężkość choroby może być różna u poszczególnych chorych członków tej samej rodziny.

 

Nie ustalono, w jaki sposób niedobór kinazy mewalonowej wpływa na wystąpienie gorączki i stanu zapalnego. W czasie napadu choroby obserwujemy: gorączkę, utratę łaknienia, złe samopoczucie oraz towarzyszące w badaniach laboratoryjnych: zwiększoną liczbę krwinek białych, przyspieszone opadanie krwinek (OB), podwyższone białko C-reaktywne (CRP). Ataki gorączki mogą pojawiać się spontanicznie lub być indukowane emocjonalnym stresem, lekką infekcją, niewielkim urazem, zabiegiem chirurgicznym, szczepieniem ochronnym, a u kobiet przez cykle miesiączkowe. W okresie ciąży obserwuje się tendencję do zmniejszenia się objawów.

 

 

 

V. Objawy kliniczne

W obrazie HIDS dominują nawracające epizody gorączki, które po raz pierwszy pojawiają się przed ukończeniem przez dziecko 1. r.ż. Gorączka trwa 4–6 dni. Nawroty obserwujemy co 2–8 tygodni (maks. 12 tygodni). Zazwyczaj towarzyszą jej dolegliwości bólowe brzucha, wymioty, biegunka i powiększenie szyjnych węzłów chłonnych. Inne objawy często występujące to: powiększenie wątroby i/lub śledziony, bóle głowy, bóle stawów (zazwyczaj symetryczne zajęcie dużych stawów), wysypki skórne (plamisto-grudkowe, pokrzywki, czasem zapalenie naczyń skóry). Czasami występują również bolesne nadżerki błony śluzowej jamy ustnej oraz narządów płciowych. Po epizodzie gorączki wszystkie objawy ustępują, chociaż dolegliwości bólowe stawów i zmiany skórne nieco wolniej niż pozostałe. Rzadko obserwowane są zaburzenia neurologiczne, jednakże istnieje grupa dorosłych pacjentów z różnym stopniem zaburzeń neurologicznych, takich jak upośledzenie umysłowe, ataksja, zajęcie narządu wzroku czy padaczka, odzwierciedlające związek miedzy kwasicą mewalonową a HIDS.

Amyloidoza rozwija się bardzo rzadko.                      

 

 

VI. Diagnoza

Podstawę diagnozy stanowią charakterystyczny obraz kliniczny oraz obecność wysokiego stężenia immunoglobuliny D (wartości większe niż 100 IU/ml). Czasem stężenie IgD może pozostawać prawidłowe, zwłaszcza u pacjentów w wieku poniżej 3. r.ż. Opisano 2 pacjentów z prawidłowym poziomem IgD przy typowym dla tego zespołu klinicznym obrazie i genotypie. U ponad 80% pacjentów stwierdzamy jednocześnie wysokie stężenie IgA.

 

W czasie epizodów gorączki w moczu pacjentów możemy stwierdzić wysokie stężenie kwasu mewalonowego, choć jest ono nieznacznie podwyższone także między atakami.

 

W przypadku charakterystycznego obrazu klinicznego przy prawidłowym stężeniu IgD sugerowane jest wykonanie oznaczenia stężenia kwasu mewalonowego w moczu pacjenta (metoda GCMS), stopnia aktywności enzymu MVK (badanie w leukocytach krwi obwodowej) oraz mutacji jego genu (obecnie tylko dostępne dla celów naukowych) (tab.).

 

 

Tab. Rozpoznanie zespołu hiperimmunoglobulinemii D

Charakterystyka kliniczna w trakcie ataku:

1. przyspieszony odczyn opadania krwinek czerwonych i leukocytoza

2. ostry początek epizodu gorączkowego (≥ 38,5˚C)

3. nawrotowy charakter ataków

4. powiększenie węzłów chłonnych (szyjnych)

5. objawy brzuszne (np. wymioty, biegunka, ból)

6. wysypki skórne

7. ból i/lub zapalenie stawów

8. powiększenie śledziony

Stale obecne:

1. wysoki poziom IgD (> 100 U/ml) – 2-krotnie oznaczony w odstępie co najmniej miesiąca

2. wysoki poziom IgA (>2,6 g/l)

Charakterystyczne dla klasycznego zespołu hiperimmunoglobulinemii D:

1. mutacja genu kinazy mewalonowej

2. niski stopień aktywności kinazy mewalonowej

 

VII. Leczenie

Nie ma skutecznego leczenia zapobiegającego rzutom choroby, ale prowadzone są badania mające na celu znalezienie bezpiecznego i skutecznego leczenia. Leczenie jest trudne i w większości objawowe. Różne leki, w tym kolchicyna, niesteroidowe leki przeciwzapalne, talidomid, steroidy, dożylne immunoglobuliny czy cyklosporyna nie są skuteczne w ograniczaniu ataków. Ostatnio przeprowadzano badanie kliniczne nad bezpieczeństwem i skutecznością inhibitorów reduktazy HMG-CoA u pacjentów z HIDS. Autorzy donoszą o redukcji wydalania kwasu mewalonowego u wszystkich pacjentów oraz o skróceniu czasu trwania ataków u większości pacjentów. Nie zanotowano objawów ubocznych terapii simwastatyną. Opisano również korzystny efekt anakinry u jednego pacjenta.

 

Opisywane w literaturze przypadki zastosowania nowoczesnych terapii są obiecujące, lecz wymagają przeprowadzenia badań na większej liczbie pacjentów.

 

VIII. Rokowanie

Z wiekiem u wielu pacjentów z HIDS przebieg choroby staje się mniej ciężki. Może dochodzić do przewlekłego zapalenia stawów, ale bardzo rzadko zespół jest przyczyną nieodwracalnego uszkodzenia narządów (np. amyloidozy nerek).

 

» Konferencje

  • IV Forum Reumatologiczne

    IV Forum Reumatologiczne

    IV Konferencja
    "Forum Reumatologiczne - 2019"

    Hotel Almond, ul. Toruńska 12

    28–29 czerwca 2019 r. Gdańsk

    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Konsultacje w reumatologii | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne