Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • Prof. Piotr Wiland <br> dr n. med. Ewa Morgiel

    Prof. Piotr Wiland
    dr n. med. Ewa Morgiel

    Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych



  • Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Prof. dr hab. Ewa Kontny

    Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych

  • dr Patryk Woytala

    dr Patryk Woytala

    Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego



Dr n. med. Violetta OPOKA-WINIARSKA

Dr n. med. Jacek POSTĘPSKI

Lek. med. Edyta OLESIŃSKA

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie

 

Zespoły autozapalne zależne od białka kriopiryny

 

Są chorobami uwarunkowanymi genetycznie, dziedziczącymi się autosomalnie dominująco.

 

 

Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno/rodzinna zimna pokrzywka (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrome), zespół Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome) oraz przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA – chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID – neonatal onset multisystemic disease), należą do chorób uwarunkowanych genetycznie, przebiegających z nawracającymi lub cyklicznymi stanami gorączkowymi, i najczęściej związanych z mutacją genu CIAS1.

 

Wszystkie powyższe zespoły charakteryzują się wczesnym (często już w pierwszym roku życia) początkiem nawracających epizodów gorączek z towarzyszącymi objawami uogólnionego, systemowego zapalenia, z charakterystyczną wysypką o typie pokrzywki, ale bez towarzyszącego świądu, oraz różnie nasilonymi objawami stawowymi.

 

Zespół FCAS jest najłagodniejszą postacią w tej grupie chorób, CINCA jest najcięższą.

 

 

Genetyka i etiologia

Zespoły FCAS, MWS i CINCA są chorobami uwarunkowanymi genetycznie, dziedziczącymi się autosomalnie dominująco. Badania wska- zują, że tylko u 60% pacjentów z klinicznymi objawami zespołów FCAS, MWS i CINCA rozpoznano mutacje genu CIAS1 zlokalizowanego na dłuższym ramieniu chromosomu 1 (region 1q44).

 

Obecnie zidentyfikowano ponad 30 mutacji genu CIAS1. Większość mutacji zlokalizowanych jest w 3. eksonie. Wykazano, że w pewnym zakresie związane są z różnymi fenotypami występującymi w różnych rodzinach. Wstępne badania sugerują korelację między stwierdzanym u pacjenta genotypem i fenotypem.

 

Interesujące jest, że chociaż pacjenci z zespołami FCAS i MWS wykazują tendencję do rodzinnego dziedziczenia choroby, mutacja w zespole CINCA częściej występuje de novo. U około połowy pacjentów z rozpoznanym zespołem CINCA nie wykryto mutacji w regionie CIAS1. Pacjenci, u których nie wykryto mutacji, klinicznie nie różnią się od pozostałych, co wskazywać może na udział innego genu. Opisano pacjentów ze stwierdzaną mozaikowością kariotypu, co także może być przyczyną niewykrywania mutacji.

 

Gen CIAS1 ulega ekspresji w granulocytach, monocytach, chondrocytach i aktywowanych limfocytach T.

 

Jego produkt, kriopiryna, występuje w cytozolu komórki i uczestniczy w odpowiedzi zapalnej. Funkcja tego białka nie jest dokładnie poznana, może ono odgrywać istotną rolę w kontroli zapalenia, tworzeniu cytokin i procesie apoptozy. Poznano budowę białka kriopiryny: na końcu N zawiera ono domenę piryny PYD, centralnie domenę NACHT z miejscem wiążącym nukleotydy i na końcu C odcinek LRR bogaty w powtórzenia leucyny.

 

Wykazano, że kriopiryna może aktywować enzym kaspazę 1 w obecności białka adaptorowego ASC [apoptosis-associated speck-like protein (ASC)] oraz przekształcać prointer- leukinę IL-1b w dojrzałą i biologicznie aktywną cytokinę. Wzajemne oddziaływanie kriopiryny z ASC pośredniczy także w aktywacji czynnika jądrowego kB (NF-kB). Kriopiryna bierze pośrednio udział w procesie apoptozy, oddziałując z uczestniczącymi w nim białkami.

 

Podejrzewa się, że mutacje mogą powodować nieprawidłowe działanie kriopiryny, co prowadzi do trwałej produkcji cytokin, takich jak IL-1b, aktywacji NF-kB i nadmiernej reakcji zapalnej. Nieprawidłowa ekspresja genu CIAS1 w leukocytach obecnych w krwi może prowadzić do defektu apoptozy granulocytów, ich wydłużonej trwałości i nieprawidłowej aktywacji. Mutacje genu w chondrocytach powodują zmiany w przynasadach i nasadach polegające na przeroście i nieregularnym kostnieniu. Zmiany ekspresji genu w chrząstkach mogą być powodem głuchoty.

 

W zespole CINCA wykazano zwiększoną produkcję IL-1b i IL-18, co jest prawdopodobnie związane z objawami klinicznymi. IL-1 może powodować zwiększoną syntezę surowiczego amyloidu A przez hepatocyty.

 

 

Objawy kliniczne

  • Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno/rodzinna zimna pokrzywka (FCAS)

Zespół FCAS został opisany po raz pierwszy w 1940 r. Charakterystyczne są nawracające, krótkie i samoograniczające się epizody gorączki, wysypki, bólu stawów oraz zapalenia spojówek. Pierwsze objawy choroby mogą wystąpić po urodzeniu lub w pierwszych sześciu miesiącach życia, ale opisywane są także u starszych dzieci i dorosłych. Początkowo objawy pojawiają się po ekspozycji na zimno, w czasie od kilku minut nawet do 8 godzin po ekspozycji. Czas trwania ataku jest zwykle krótszy niż 24 godziny. Inne często zgłaszane objawy to bóle mięśni, obfite pocenie się, senność, bóle głowy, wzmożone pragnienie i nudności. Większość pacjentów opisuje związek między ciężkością przełomu i intensywnością ekspozycji na zimno. Ataki są częstsze w zimie, w czasie wilgotnych i wietrznych dni lub po przebywaniu w pomieszczeniach klimatyzowanych.

Głuchota i amyloidoza zwykle nie są obserwowane.

 

 

  • Zespół Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome)

Pierwsze przypadki opisano w 1962 r. Najbardziej charakterystycznymi objawami zespołu są nawracające
epizody gorączki, wysypki, bóle stawów, zapalenie spojówek oraz postępująca odbiorcza głuchota. Początek choroby może wystąpić w każdym okresie od dzieciństwa do dojrzałości. Czynniki wyzwalające rzadko są identyfikowane, najczęściej zgłaszane przez pacjentów to: zimno, zmęczenie i głód. Ataki zaczynają się zwykle uczuciem osłabienia, dreszczami i bólem stawów i trwają od 24 do 48 godzin. Przebieg choroby jest różny, zmienia się od typowych, powtarzających się ataków do przewlekłego utrzymywania się objawów. Gorączka nie zawsze jest obecna. Objawy stawowe mogą być łagodne, w postaci krótkich epizodów bólu stawów, lub poważniejsze, w postaci przewlekłego zapalenia błony maziowej, najczęściej dużych stawów. Zapalenie spojówek jest częste, opisywano także przypadki zapalenia twardówki i błony naczyniowej oka. Często obserwowana jest odbiorcza głuchota. Innymi, rzadziej występującymi objawami są bóle głowy i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wskazujące na wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Głównym powikłaniem zespołu jest wtórna do przewlekłego zapalenia amyloidoza.

 

 

  • Przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawo-wy (CINCA – chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome) zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID – neonatal onset multisystemic disease).

Zespół CINCA jest najcięższą postacią wśród chorób zależnych od kriopiryny. Przewlekłe zajęcie stawów i centralnego układu nerwowego jest główną cechą odróżniającą CINCA od FCAS i MWS. Do najczęściej występujących objawów tego zespołu należą nawracające gorączki, wysypki, przewlekłe jałowe zapalenie opon mózgowych i zapalenie stawów. U chorych stwierdza się także powiększenie węzłów chłonnych i wątroby.

 

Pierwsze objawy (najczęściej pokrzywka) rozpoczynają się wcześnie, po urodzeniu, w pierwszych miesiącach życia, lub później, nawet w okresie dojrzałości. Wcześniactwo i zaburzenia dojrzewania płodu są charakterystyczne u 1/3 pacjentów. Nieprawidłowości pępowiny były opisywane w kilku przypadkach.

 

Wysypka jest nieswędząca i grudkowa. Różni się u pacjentów intensywnością, zależnie od czasu trwania i aktywności choroby.

 

Zajęcie stawów i kości jest różnie nasilone. U około 2/3 pacjentów objawy stawowe są ograniczone do bólu stawów lub przewlekłych obrzęków, bez wysięków w czasie zaostrzenia choroby. U 1/3 pacjentów objawy stawowe są poważniejsze, zaczynają się w pierwszych latach życia i postępują pod postacią ciężkiej, zniekształcającej artropatii. Procesem chorobowym mogą być objęte przynasady i nasady kości długich, co powoduje przerost i bóle kości, deformacje wzrostowe i bóle stawów, czasem ograniczenie zakresu ich ruchomości. Najczęściej zajęte są symetrycznie stawy kolanowe, skokowe, nadgarstkowe i łokciowe, rzadziej występuje zapalenie małych stawów. Zarośnięcie przedniego ciemiączka może być opóźnione. Szczególnymi cechami są często obserwowane opóźnie-nie wzrostu, powiększenie czaszki, uwydatnione guzowatości czołowe, nos siodełkowaty, a także krótkie, szerokie ręce i stopy z palcami pałeczkowatymi. Radiologiczne objawy, jeżeli istnieją, są charakterystyczne: na zdjęciach widoczne są zmiany w przynasadach i nasadach z przerostami i nieregularnym kostnieniem, wygięcia, skrócenia lub poszerzenia kości długich z odczynem okołookostnowym. Charakterystyczne jest przedwczesne kostnienie rzepki z jej późniejszym przerostem.

 

Przewlekłe aseptyczne zapalenie opon występuje u prawie wszystkich pacjentów. Powoduje ono często przewlekłe bóle głowy, czasem objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego: wymioty i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, rzadziej porażenie obustronne i padaczkę. Skutkiem zapalenia opon może być postępujące upośledzenie umysłowe obserwowane w najcięższych postaciach choroby.

 

Zajęcie narządu wzroku występuje w postaci zapalenia przedniego odcinka oka u około 50% pacjentów i zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka u dalszych 20%. Może wystąpić zanik nerwu wzrokowego. Oczna postać może prowadzić do ślepoty. Odbiorcza głuchota jest często obserwowana u starszych pacjentów. Około 20% pacjentów umiera przed osiągnięciem dojrzałości, najczęściej z powodu zakażeń, zapalenia naczyń lub amyloidozy.

 

Najbardziej charakterystyczne objawy kliniczne w zespołach: FCAS, MWS, CINCA zebrano w tab. 1.

 

 

Diagnostyka

W okresach pojawiania się objawów występuje obecność wykładników stanu zapalnego, leukocytoza.

 

W zespole CINCA badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje różnego stopnia pleocytozę ze zwiększonym odsetkiem granulocytów i podwyższonym poziomem białka. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mogą być prawidłowe lub wykazywać łagodne poszerzenie komór i powiększoną przestrzeń podtwardówkową, wskazując na łagodny zanik mózgu. U niektórych pacjentów stwierdzano postępujące wapnienie sierpu mózgu i opony twardej.

 

W badaniu histopatologicznym zajętej skóry stwierdzane są okołonaczyniowe nacieki komórek wielojądrowych.

 

 

Rozpoznanie różnicowe

Opisane zespoły należy różnicować z innymi dziedzicznymi zespołami gorączkowymi, wrodzonymi zakażeniami oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym. Cechami różniącymi od młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS) są wczesny początek w okresie noworodkowym lub niemowlęcym, czas trwania objawów i ich samoistne ustępowanie, charakterystyczna, bardziej wyraźna wysypka, w CINCA postępujące objawy neurologiczne oraz zmiany w tarczy nerwu wzrokowego.

 

 

Leczenie

Nie ma ustalonego leczenia dla zespołów autoimmunologicznych związanych z kriopiryną.

 

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i glikokortykosteroidy powodują okresową poprawę i ustępowanie objawów. W leczeniu stosowane są azatiopryna, kolchicyna, cyklosporyna, metotreksat, dożylne immunoglobuliny, penicylamina, Salazopiryna, talidomid i leki biologiczne z uzyskaniem różnej odpowiedzi. Najwięcej doniesień o skutecznym leczeniu dotyczy terapii lekami biologicznymi. Obecnie najbardziej obiecującym lekiem, szczególnie u pacjentów z objawami neurologicznymi, jest anakinra, antagonista dla receptora IL-1, rekombinowana nieglikozylowana forma ludzkiego receptora dla IL-1 (IL-1Ra).

 

U pacjentów, u których pojawiają się zniekształcenia stawów, bardzo ważna jest fizykoterapia.

 

Konieczne może być stosowanie różnego rodzaju zaopatrzenia ortopedycznego. U dzieci z głuchotą muszą być zastosowane aparaty słuchowe.

 

 

Rokowanie

Rokowanie zależy od postaci choroby. Zespoły zależne od kriopiryny są chorobami przewlekłymi. Objawowe leczenie nie zapobiega atakom choroby, ale powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i dolegliwości bólowych. Najgorsze rokowanie jest u pacjentów z zespołem CINCA. U dzieci mogą wystąpić zaburzenia wzrostu. Wydolność czynnościowa i jakość życia zależą od ciężkości uszkodzenia stawów, uszkodzenia narządu wzroku i słuchu. Przewlekłe zapalenie opon decyduje o odległym rokowaniu. Rzadkie przypadki zgonów są związane z uszkodzeniem mózgu.

 

„Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 5 (28), s. 3, 6.

 

 

» Konferencje

  • IV Forum Reumatologiczne

    IV Forum Reumatologiczne

    IV Konferencja
    "Forum Reumatologiczne - 2019"

    Hotel Almond, ul. Toruńska 12

    28–29 czerwca 2019 r. Gdańsk

    » zobacz więcej
  • VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019

    "VII Krajowe Spotkania Reumatologiczne - 2019"

    Toruń

    20–21 września 2019 roku

    » zobacz więcej

» Współpraca

The Journal of Rheumatology

The Journal of Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Konsultacje w reumatologii | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Czytelnia | Praktyka lekarska | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne