Dr n. med. Jacek POSTĘPSKI

Dr n. med. Violetta OPOKS-WINIARSKA

Lek. med. Edyta OLESIŃSKA

Klinika Chorób Płuc i Reumatologii Dziecięcej UM w Lublinie

Zespoły  gorączek  

nawrotowych i cyklicznych

W większości zespołów udało się ustalić specyficzne mutacje genetyczne odpowiedzialne za ich rozwój, w przypadku niektórych patofizjologia pozostaje nieznana.

Zespoły gorączek nawrotowych (ang. periodic fever syndromes) to heterogenna grupa układowych chorób  autozapalnych,  charakteryzujących się nawrotowymi lub przewlekłymi okresami systemowego zapalenia, w przebiegu których brak potwierdzenia na istnienie infekcji, nowotworu, czy autoimmunologicznej choroby.  Epizody niewyjaśnionej gorączki pojawiają się przynajmniej 3 lub więcej razy w okresie 6 miesięcy i trwają przynajmniej 7 dni. Zespoły te mogą przebiegać z dużą regularnością (cyklicznie) lub obserwuje się dużą zmienność w długości okresów między atakami gorączki (nawrotowo). W większości zespołów udało się ustalić specyficzne  mutacje genetyczne odpowiedzialne za ich rozwój, w przypadku niektórych patofizjologia pozostaje nieznana.

Wspólnym i najbardziej powtarzalnym objawem są epizody gorączek, którym towarzyszą bóle brzucha, biegunki, wysypki, zapalenia stawów  i wiele innych objawów w różnych konstelacjach.  Pomiędzy atakami stan ogólny pacjentów jest dobry. W czasie ataków  badania  laboratoryjne wykazują obecność wykładników stanu zapalnego: przyspieszone opadanie krwinek czerwonych, obecność białek ostrej fazy (CRP, amyloidu A), jak również cytokin prozapalnych. Pierwsze objawy najczęściej ujawniają się w dzieciństwie.

Nawrotowe gorączki  w wieku rozwojowym wymagają  przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej. Pod uwagę należy wziąć: infekcje, nieswoiste zapalenia jelit, choroby autoimmunologiczne, układowe zapalenia naczyń i choroby nowotworowe. Na rozpoznanie  zespołu  autozapalnego naprowadzić może szereg cech klinicznych: nawrotowość objawów, wiek ich wystąpienia, czas trwania epizodów gorączki, występowanie  okresów bezobjawowych oraz występowanie odległych następstw takich jak amyloidoza czy głuchota. Należy też  wziąć pod uwagę rodzinne występowanie objawów  oraz etniczne lub geograficzne pochodzenie pacjentów. Zespoły autozapalne przedstawiono w Tabeli 1

A. Wrodzone zespoły autozapalne

1. Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF - Familial Mediterranean Fever,)

2. Zespoły związane z genem kriopiryny:

• Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno / Rodzinna zimna pokrzywka/ (FCAS – familial cold autoinflammatory syndrom)
• Zespół Muckle – Wells’a  (MSW - Muckle-Wells syndrom)
• Przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA - chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrom) zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID - neonatal onset multisystemic disease)

3. Gorączka okresowa związana z defektem  receptora  dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS - Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrom)

4. Gorączka okresowa związana  z hipergammaglobulinemią D (HIDS  - Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrom)

B. Idiopatyczne zespoły autozapalne

 Zespół okresowej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, zapalenia gardła oraz  limfadenopatii szyjnej

(PFAPA - Periodic fever, aphtosus stomatitis, pharyngitis, cervical adenopathy syndrome )

I. Rodzinna Gorączka Śródziemnomorska  (familial Mediterranean fever, FMF)

Definicja

FMF stanowi uwarunkowany genetycznie zespół chorobowy  polegający na  występowaniu nawrotowych epizodów  gorączek, którym z reguły towarzyszą objawy ze strony przewodu pokarmowego i płuc, lub zapalenie stawów. FMF jest  najczęstszym spośród  autozapalnych zespołów uwarunkowanych genetycznie.

Genetyka, etiologia, patogeneza

FMF jest chorobą dziedziczoną  autosomalnie  recesywnie. Gen odpowiedzialny za  FMF (familial Mediterranean fever, FMF) jest zlokalizowany na ramieniu krótkim chromosomu  16.  Odkryto ponad  60  mutacji tego genu związanych z rozwojem FMF. Do najczęstszych należą  M694V (20-65%), V726A (7-35%), M680I, M694I, V6941, E148Q.  Produktem genu MEFV jest białko nazywane piryną. Stwierdza się ją w jądrach granulocytów, komórek dendrytycznych i fibroblastów błony maziowej. Synteza piryny jest indukowana poprzez mediatory zapalenia  takie jak  interferon α  i TNF. Bierze ona udział w procesach apoptozy i zapalenia. Piryna wiąże specyficznie białka zawierające domeny pirynowe, m.in białko biorące udział w procesie apoptozy ASC (ang. apoptosis-associated speck-like protein), zawierające domeny angażujące kaspazę [ang. a caspase recruitment domain (CARD)].

W patogenezie FMF  miejsce  centralne zajmuje  prozapalna cytokina–interleukina 1 B [ IL1B]. Il-1 B produkowana jest jako nieaktywny prekursor i aktywowana przy udziale kaspazy-1. Kaspaza -1, również syntezowana w formie nieaktywnej, ulega aktywacji przez  kompleks białkowy określany terminem inflamasomu. Obecnie opisanych jest przynajmniej kilkanaście rodzajów inflamasomów. W tym przypadku najważniejszą rolę w aktywacji kaspazy-1 i IL-1B odgrywa inflammasom z kriopiryną lub NALP3. Piryna zaburza  mechanizmy regulujące powstawanie IL-1β na etapie aktywacji kaspazy-1 w inflamasomie.

Jedna z hipotez zakłada, że piryna hamuje powstawanie inflamasomu kriopiryny poprzez kompetyncyjne  wiązanie ASC,  prokaspazy 1 i kaspazy-1, co hamuje powstawanie aktywnej IL-1B.  Inna hipoteza sugeruje, że  piryna  sama  stanowi element specyficznego inflamasomu, do tej pory niezbadanego [inflamasom pirynowy], aktywującego pre-IL-1B. Różne mutacje genu MEFV mogłyby zwiększać jego wrażliwość

Epidemiologia

Choroba  z największą częstością występuje w basenie Morza Śródziemnego. Dystrybucja jej w tych  populacjach jest zróżnicowana. Z największą częstością występowania  u Arabów, mieszkańców  Armenii  i Żydów (zwłaszcza Sefardyjskich, nie Ashkenazyjskich) i Turków. W innych populacjach należy do rzadkości. Choroba z równą częstością występuje u obu płci. U większości chorych  choroba ujawnia się  przed  dziesiątym, a u 20%  przed drugim rokiem życia.

Objawy  kliniczne

Wiodącym objawem klinicznym choroby są nawrotowe epizody wysokiej, trwającej 1-3 dni gorączki, którym towarzyszy zapalenie błon surowiczych i zapalenie stawów. Okresy  pomiędzy atakami gorączki mogą być różnie długie; od tygodni do miesięcy.  Wśród czynników wywołujących  ataki  wymienia się sytuacje stresowe, infekcje i   urazy. W początkowym  okresie choroby objawy mogą ograniczać się do epizodów szybko narastającej wysokiej gorączki jako jedynej manifestacji klinicznej.

Jakkolwiek pomiędzy atakami  pacjenci czują się dobrze, to wykonane badania laboratoryjne mogą wykazywać obecność  wykładników stanu zapalnego. U większości pacjentów obserwuje się występowanie zapalenia otrzewnej. Może ono nasuwać podejrzenie  tzw. chirurgicznego „ostrego  brzucha”. Zapalenie opłucnej obserwuje się z  nieco mniejszą częstością 25-80% i klinicznie objawia się  bólem w klatce piersiowej. Zapalenie stawów występuje u podobnej grupy pacjentów ( 25%-75%) i objawia się zapaleniem jednego lub kilku dużych stawów rzadko przyjmując postać destrukcyjnego zapalenia stawów i może być jedynym objawem FMF. Na skórze, zwłaszcza  kończyn dolnych, mogą  występować zmiany  przypominające różę towarzyszące  atakom gorączki i ustępujące samoistnie po  2-3 dniach. Zapalenie osierdzia jest obserwowane rzadko, podobnie jak jałowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych,  powiększenie śledziony, bóle mięśni i zapalenie  jąder. U pacjentów chorych na FMF mogą występować zaburzenia płodności. U kobiet spowodowane nawrotowymi zapaleniami  otrzewnej, u mężczyzn azoospermią czasem wtórną do amyloidozy jąder. Poważnym powikłaniem FMF jest amyloidoza. Najczęściej obserwuje się amyloidozę nerek, lecz  złogi amyloidu można stwierdzić również w innych narządach. Częstość  występowania amyloidozy zależy od przynależności etnicznej pacjenta i jest najwyższa dla populacji, w których choroba występuje najczęściej. Najczęściej stwierdza się ją u nieleczonych pacjentów.  

Diagnoza

Rozpoznawanie FMF opiera się  w głównej mierze na typowym obrazie klinicznym, pozytywnym wywiadzie rodzinnym, dobrej reakcji na kolchicynę.  (Tabela 2.) Ponieważ locus genu MEFV jest znany, możliwe jest potwierdzenie  choroby badaniem genetycznym. W większości laboratoriów zajmujących się diagnostyką FMF  wykonuje się badanie w kierunku obecności pięciu najczęstszych mutacji. Pozytywny wynik badania genetycznego może odgrywać rolę testu potwierdzenia. Jednak tylko u 70% pacjentów udaje się wykryć obecność dwóch zmutowanych alleli. U pozostałych 30% stwierdza się tylko jedną mutację lub nie udaje się wykryć żadnej. W tych przypadkach dobra reakcja na leczenie kolchicyną stanowi ważny element przemawiający za rozpoznaniem  FMF.

Nie istnieje żaden specyficzny marker laboratoryjny , który umożliwiłby zróżnicowanie FMF od ostrej infekcji lub zapalenia wyrostka robaczkowego.     

W czasie ataku FMF obserwuje się wzrost  opadania krwinek czerwonych , CRP, amyloidu A, stężenia fibrynogenu i liczby leukocytów. U pacjentów chorych na FMF pojawienie się białkomoczu winno nasuwać podejrzenie amyloidozy nerek.

Kryteria diagnostyczne  FMF (Livneh A, Langevitz P, Zemer D et al. Criteria for the diagnosis of familial  Mediterranean fever. Arthritis  rheum 1997;40:1987-1885)

Leczenie

W FMF lekiem z wyboru jest kolchicyna. W znacznym stopniu redukuje częstość i ciężkość ataków choroby. Typowa dawka dla dorosłych wynosi 1mg, może być zwiększana do 3 mg. Najczęstszymi objawami ubocznymi terapii są zaburzenia  ze strony przewodu pokarmowego: biegunki, bóle brzucha, które ustępują po zmniejszeniu dawki leku. Terapia kolchicyną w  znacznym stopniu doprowadziła do zmniejszenia częstości występowania amyloidozy. Ponieważ nie ma możliwości przewidzenia, u których z pacjentów  amyloidoza rozwinie się, kolchicyna  powinna być stosowana przez całe życie. W czasie napadów  FMF zaleca się  niesterydowe leki przeciwzapalne.

U pacjentów źle odpowiadających na doustne leczenie kolchicyną istnieje możliwość podawania jej w formie pozajelitowej.  W ostatnich latach pojawiły się pojedyncze doniesienia na temat skuteczności leczenia antagonistami  czynnika martwicy nowotworów (TNF) oraz antagonistami receptora interleukiny 1 (IL-1) (anakinra) u pacjentów opornych na terapię kolchicyną. 

Rokowanie

Głównym  powikłaniem FMF jest amyloidoza AA. Może prowadzić do niewydolności nerek. Ryzyko wystąpienia tego powikłania zróżnicowane w zależności od przynależności etnicznej chorych, szczególnie często jest obserwowana u pacjentów nie leczonych.  Terapia  kolchicyną w znacznym stopniu poprawiła rokowanie pacjentów. Nawrotowe  epizody zapalenia otrzewnej mogą powodować powstawanie zrostów otrzewnowych i utrudniać pasaż jelitowy. U kobiet  może dochodzić do zaburzeń płodności.

II. Zespoły przebiegające z gorączką, zależne od białka kriopiryny

Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno /rodzinna zimna pokrzywka/ (FCAS), Zespół Muckle’a-Wellsa  (MSW) oraz przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA ) zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID) należą do chorób uwarunkowanych genetycznie, przebiegających z nawracającymi lub cyklicznymi stanami gorączkowymi i najczęściej związanych z mutacją genu CIAS1.

Wszystkie powyższe zespoły charakteryzują się wczesnym (często już w pierwszym roku życia) początkiem nawracających epizodów gorączek z towarzyszącymi objawami uogólnionego, systemowego zapalenia, charakterystyczną wysypką o typie pokrzywki, ale bez towarzyszącego świądu oraz różnie nasilonymi objawami stawowymi.

Zespół FCAS jest najłagodniejszą postacią w tej grupie chorób, CINCA jest najcięższą.

Genetyka i etiologia

Zespoły FCAS, MWS i CINCA są chorobami uwarunkowanymi genetycznie, dziedziczącymi się autosomalnie dominująco. Badania wskazują, że tylko u 60% pacjentów z klinicznymi objawami zespołów FCAS, MWS i CINCA rozpoznano mutacje genu CIAS 1 zlokalizowanego na dłuższym ramieniu chromosomu 1 (region 1q44).

Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 30 mutacji genu CIAS1. Większość mutacji zlokalizowanych jest w  3 eksonie. Wykazano, że w pewnym zakresie związane są z różnymi fenotypami występującymi w różnych rodzinach. Wstępne badania sugerują korelację między stwierdzanym u pacjenta genotypem i  fenotypem.

Interesujące jest, że chociaż pacjenci z zespołami FCAS i MWS wykazują tendencję do rodzinnego dziedziczenia choroby, mutacja w zespole CINCA częściej występuje de novo. U około połowy pacjentów z rozpoznanym zespołem CINCA nie wykryto mutacji w regionie CIAS1. Pacjenci, u której nie wykryto mutacji klinicznie nie różnią się od pozostałych, co wskazywać może na udział innego genu. Opisano pacjentów ze stwierdzaną mozaikowością kariotypu, co także może być przyczyną niewykrywania mutacji.

Gen CIAS 1 ulega ekspresji w granulocytach, monocytach, chondrocytach i aktywowanych limfocytach T.

Jego produkt, kriopiryna występuje w cytozolu komórki i uczestniczy w odpowiedzi zapalnej. Funkcja tego białka nie jest dokładnie poznana, może ono odgrywać istotną  rolę w kontroli zapalenia, tworzeniu cytokin i procesie apoptozy. Poznano budowę białka kriopiryny: na końcu N zawiera ono domenę piryny PYD, centralnie domenę NACHT z miejscem wiążącym nukleotydy i na końcu C odcinek LRR bogaty w powtórzenia leucyny.

Wykazano, że kriopiryna może aktywować enzym kaspazę 1 w obecności białka adaptorowego ASC oraz przekształcać pro-interleukinę IL-1β w dojrzałą i biologicznie aktywną cytokinę. Wzajemne oddziaływanie kriopiryny z ASC pośredniczy także w aktywacji czynnika jądrowego κB (NF- κB). Kriopiryna uczestniczy pośrednio w procesie apoptozy oddziałując z uczestniczącymi w nim białkami.

Podejrzewa się, że mutacje mogą powodować nieprawidłowe działanie kriopiryny co prowadzi do trwałej produkcji cytokin takich jak IL-1β, aktywacji NF- κB i nadmiernej reakcji zapalnej. Nieprawidłowa ekspresja genu CIAS 1 w leukocytach obecnych w krwi może prowadzić do defektu apoptozy granulocytów, ich wydłużonej trwałości i nieprawidłowej aktywacji. Mutacje genu w chondrocytach  powodują zmiany w przynasadach i nasadach polegające na przeroście i nieregularnym kostnieniu. Zmiany ekspresji genu w chrząstkach mogą być powodem głuchoty.

W zespole CINCA wykazano zwiększoną produkcję IL-1β i IL-18 w, co jest prawdopodobnie związane z objawami klinicznymi. IL-1 może powodować zwiększoną syntezę surowiczego amyloidu A przez hepatocyty.

Objawy kliniczne

1. Zespół objawów zapalnych po ekspozycji na zimno / rodzinna zimna pokrzywka/ (FCAS)

Zespół FCAS został opisany po raz pierwszy w 1940r. Charakterystyczne są nawracające, krótkie i samo-ograniczające się epizody gorączki, wysypki, bólu stawów oraz zapalenia spojówek. Pierwsze objawy choroby mogą wystąpić po urodzeniu lub w pierwszych 6 miesiącach życia, ale opisywane są także u starszych dzieci i dorosłych. Początkowo objawy pojawiają się po ekspozycji na zimno, w czasie od kilku minut nawet do 8 godzin. Czas trwania ataku jest zwykle krótszy niż 24 godziny. Inne często zgłaszane objawy to bóle mięśni, obfite pocenie się, senność, bóle głowy, wzmożone pragnienie i nudności. Większość pacjentów opisuje związek między ciężkością przełomu i intensywnością ekspozycji na zimno. Ataki są częstsze w zimie, w czasie wilgotnych i wietrznych dni lub po przebywaniu w pomieszczeniach klimatyzowanych.

Głuchota i amyloidoza zwykle nie są obserwowane.

2. Zespół Muckle – Wells’a  (MSW, Muckle-Wells syndrom)

Pierwsze przypadki opisano w 1962r. Najbardziej charakterystycznymi objawami zespołu są nawracające epizody gorączki, wysypki, bóle stawów, zapalenie spojówek oraz postępująca odbiorcza głuchota. Początek choroby może wystąpić w każdym okresie od dzieciństwa do dojrzałości. Czynniki wyzwalające rzadko są identyfikowane, najczęściej zgłaszane  przez pacjentów to zimno, zmęczenie i głód. Ataki zaczynają się zwykle uczuciem osłabienia, dreszczami i bólem stawów i trwają od 24 do 48 godzin. Przebieg choroby jest różny - zmienia się od typowych, powtarzających się ataków do przewlekłego utrzymywania się objawów. Gorączka nie zawsze jest obecna. Objawy stawowe mogą być łagodne w postaci krótkich epizodów bólu stawów lub bardziej poważnych – przewlekłego  zapalenia błony maziowej, najczęściej dużych stawów. Zapalenie spojówek jest częste, opisywano także przypadki zapalenia twardówki i błony naczyniowej oka. Często obserwowana jest odbiorcza głuchota. Innymi, rzadziej występującymi objawami są bóle głowy i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, wskazujące na wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Głównym powikłaniem zespołu jest wtórna do przewlekłego zapalenia amyloidoza.

3. Przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA - chronic infant ile neurologic cutaneous and articular syndrom) zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID - neonatal onset multisystemic disease).

Zespół CINCA jest najcięższą postacią wśród chorób zależnych od kriopiryny. Przewlekłe zajęcie stawów i centralnego układu nerwowego są głównymi cechami różniącymi CINCA od FCAS i MWS. Do najczęściej występujących objawów tego zespołu należą nawracające gorączki, wysypki, przewlekłe jałowe zapalenie opon mózgowych i zapalenie stawów. U chorych stwierdza się także powiększenie węzłów chłonnych i wątroby.

Pierwsze objawy (najczęściej pokrzywka) rozpoczynają się wcześnie, po urodzeniu, w pierwszych miesiącach życia lub później, nawet w okresie dojrzałości. Wcześniactwo i zaburzenia dojrzewania płodu są charakterystyczne u 1/3 pacjentów. Nieprawidłowości pępowiny były opisywane w kilku przypadkach.

Wysypka jest nieswędząca i grudkowa. Różni się intensywnością między pacjentami, w czasie i zależnie od aktywności choroby.

Zajęcie stawów i kości są różnie nasilone. U około 2/3 pacjentów objawy stawowe są ograniczone do bólu stawów lub przewlekłych obrzęków, bez wysięków w czasie zaostrzenia choroby. U 1/3 pacjentów objawy stawowe są poważniejsze, zaczynają się w pierwszych latach życia i postępują pod postacią ciężkiej, zniekształcającej artropatii. Procesem chorobowym mogą być zajęte przynasady i nasady kości długich, co powoduje przerost i bóle kości, deformacje wzrostowe i bóle stawów, czasem ograniczenie zakresu ich ruchomości. Najczęściej zajęte są symetrycznie stawy kolanowe, skokowe, nadgarstkowe i łokciowe, rzadziej występuje zapalenie małych stawów. Zarośnięcie przedniego ciemiączka może być opóźnione. Szczególnymi cechami są często obserwowane opóźnienie wzrostu, powiększenie czaszki, uwydatnione guzowatości czołowe, nos siodełkowaty, a także krótkie, szerokie ręce i stopy z palcami pałeczkowatymi. Radiologiczne objawy, jeżeli są obecne są charakterystyczne – na zdjęciach widoczne są zmiany w przynasadach i nasadach z przerostami i nieregularnym kostnieniem, wygięcia, skrócenia lub poszerzenia kości długich z odczynem około okostnowym. Charakterystyczne jest przedwczesne kostnienie rzepki z późniejszym jej przerostem.

Przewlekłe aseptyczne zapalenie opon występuje u prawie wszystkich pacjentów. Powoduje ono często przewlekłe bóle głowy, czasem występują objawy wzmożonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego: wymioty i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, rzadziej porażenie obustronne i padaczkę. Skutkiem zapalenia opon może być postępujące upośledzenie umysłowe obserwowane w najcięższych postaciach choroby.

Zajęcie narządu wzroku występuje w postaci zapalenia przedniego odcinka oka u około 50% pacjentów i zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej oka u dalszych 20%. Może wystąpić zanik nerwu wzrokowego. Oczna postać może prowadzić do ślepoty. Odbiorcza głuchota jest często obserwowana u starszych pacjentów. Około 20% pacjentów umiera przed osiągnięciem dojrzałości, najczęściej z powodu zakażeń, zapalenia naczyń lub amyloidozy.

Diagnostyka

W okresach pojawiania się objawów występuje obecność wykładników stanu zapalnego, leukocytoza.

W zespole CINCA badanie płynu mózgowo-rdzeniowego wykazuje różnego stopnia pleocytozę ze zwiększonym odsetkiem granulocytów i podwyższonym poziomem białka. Tomografia komputerowa i rezonans magnetyczny mogą być prawidłowe lub wykazywać łagodne poszerzenie komór i powiększoną przestrzeń podtwardówkową wskazując na łagodny zanik mózgu. U niektórych pacjentów stwierdzano postępujące wapnienie sierpu mózgu i opony twardej.

W badaniu histopatologicznym zajętej skóry stwierdzane są okołonaczyniowe nacieki komórek wielojądrowych.

Rozpoznanie różnicowe

Opisane zespoły należy różnicować z innymi dziedzicznymi zespołami gorączkowymi, wrodzonymi zakażeniami oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym. Cechami różniącymi od mizs są wczesny początek w okresie noworodkowy lub niemowlęcym, czas trwania objawów i ich samoistne ustępowanie, charakterystyczna, bardziej wyraźna wysypka, w CINCA postępujące objawy neurologiczne oraz zmiany w tarczy nerwu wzrokowego.

Leczenie

Nie ma ustalonego leczenia dla zespołów autoimmunologicznych związanych z kriopiryną.

Niesterydowe leki przeciwzapalne i glikokorykosterydy powodują okresową poprawę i ustępowanie objawów. W leczeniu stosowane są azatiopryna, kolchicyna, cyklosporyna, metotreksat, dożylne immunoglobuliny, penicylamina, salazopiryna, talidomid i leki biologicze z uzyskaniem różnej odpowiedzi. Najwięcej doniesień o skutecznym leczeniu dotyczy terapii lekami biologicznymi. Obecnie najbardziej obiecującym lekiem, szczególnie u pacjentów z objawami neurologicznymi jest anakinra, antagonista dla receptora IL-1, rekombinowana nie-glikozylowana forma ludzkiego receptora dla IL-1 (IL-1Ra).

U pacjentów, u których pojawiają się zniekształcenia stawów bardzo ważna jest fizykoterapia. Konieczne może być stosowanie  różnego rodzaju zaopatrzenia oropedycznego. U dzieci z głuchotą muszą być zastosowane aparaty słuchowe.

Rokowanie

Rokowanie zależy od postaci choroby. Zespoły zależny od kriopiryny są chorobami przewlekłymi. Objawowe leczenie nie zapobiega atakom choroby, ale powoduje zmniejszenie stanu zapalnego i dolegliwości bólowych. Najgorsze rokowanie jest u pacjentów z zespołem CINCA. U dzieci mogą wystąpić zaburzenia wzrostu. Wydolność czynnościowa i jakość życia zależą od ciężkości uszkodzenia stawów, uszkodzenia narządu wzroku i słuchu. Przewlekłe zapalenie opon decyduje o odległym rokowaniu. Rzadkie przypadki zgonów związane są z uszkodzeniem mózgu.

Najbardziej charakterystyczne objawy kliniczne w zespołach: FCAS, MWS, CINCA

Gorączka okresowa związana z defektem  receptora  dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS - Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrom).

Definicja

TRAPS stanowi uwarunkowany genetycznie zespół chorobowy  polegający na  występowaniu nawrotowych epizodów  gorączek, którym z reguły towarzyszą objawy skórne, bóle mięśni, bóle lub zapalenie stawów oraz bóle brzucha,  jako następstwo mutacji dotyczącej genu  dla I typu receptora  dla TNF

Genetyka, etiologia

TRAPS jest chorobą dziedziczoną  autosomalnie  dominująco. Choroba spowodowana jest mutacją genu  dla I typu receptora  dla TNF (TNFRSF1A) znajdującego się na ramieniu krótkim chromosomu  12. Jakkolwiek najczęściej  występuje rodzinnie, to jednak  zdążają się przypadki, w których sposób dziedziczenia jest  trudny do określenia, co wiąże się prawdopodobnie z osłabioną penetracją mutacji u krewnych, lub rzadziej z mutacją de novo. 

Prawidłowo funkcjonujący receptor TNFRSF1A  przekazuje prozapalny sygnał stymulujący  komórki. Po związaniu TNFα domena zewnątrzkomórkowa receptora uwalniana jest z powierzchni komórki i  jako rozpuszczalny receptor wiąże  krążący TNFα. Na tej drodze zabezpiecza komórki przed dalszą stymulacją.

Mutacja obniża zdolność receptora do uwalniania z powierzchni komórek i tym samym powoduje zwiększoną stymulację komórek. Mutacje w genie dla TNFRSF1A mogą prowadzić również do zmniejszonej ekspresji receptora na powierzchni komórek, upośledzonego wiązania z ligandem, lub obniżonej indukcji jądrowego czynnika κ-B . Inna hipoteza podaje, że zmutowane formy receptora agregują i akumulowane są w retikulum endoplazmatycznym komórek. Skutkować to może wewnątrzkomórkową aktywacją niezależną od wiązania z ligandem oraz indukcją cytokin prozapalnych, takich jak IL-1 β. 

Epidemiologia

Pierwotnie chorobę opisano u dużej rodziny o  irlandzko-szkockim pochodzeniu. Jednak  była opisywana sporadycznie również w innych populacjach.

Objawy  kliniczne

Objawy kliniczne choroby w przypadku tego zespołu są  bardzo różnią się pomiędzy pacjentami. Czas wystąpienia objawów jest bardzo  różny nawet u członków tej samej rodziny. Możliwe jest wystąpienie  objawów choroby już w okresie noworodkowym jak również w wieku  ponad 50 lat. Obserwuje się też duże zróżnicowanie,  zarówno co do czasu trwania  epizodów gorączki jak również częstości ich występowania. Ataki  gorączki  trwają zwykle od 3 do 4 tygodni i pojawiają się od 2 do 6 razy w roku. Zdarza się, że długość  ataku jest zredukowana do kilku dni. W czasie ataku obserwuje się wysoką  septyczną gorączkę, której towarzyszą  zajęcie skóry, bóle mięśni i stawów, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego  oraz objawy oczne. Najczęstszym zajęciem skóry są zmiany  rumieniowe lub pokrzywkowe często wędrujące. Bóle mięsni ud są najczęściej obserwowane, ale ból może dotyczyć całych kończyn, tułowia oraz twarzy i szyi. Bóle stawów dotyczą dużych stawów. Gdy dochodzi do zapalenia stawów jest ono asymetryczne i nie destrukcyjne. Bóle brzucha występują u ponad 90% pacjentów, obserwowano również wymioty i zaparcia.  Typowe  zajęcie  narządu wzroku w TRAPS polega na zapaleniu spojówek, obrzęku i bólach okołogałkowych jednego lub obu oczu. Opisywano również zapalenie błony naczyniowej  i zapalenie tęczówki. Do rzadkich  objawów należą bóle w klatce piersiowej, duszność , zapalenie osierdzia , bóle jąder, moszny i limfadenopatia.

Diagnoza

W czasie ataku TRAPS obserwuje się obecność  wykładników  stanu zapalnego w czasie ataków. Mogą one być również stwierdzane w okresach pomiędzy atakami. Przeciwciała nie są w TRAPS wykrywane. U niektórych pacjentów stwierdza się podwyższony,  ale nie przekraczający 100IU/ml poziom IgD. U większości pacjentów można stwierdzić niski stężenie rozpuszczalnego receptora dla TNF. Możliwe jest badanie genetyczne.

Rozpoznanie gorączki okresowej związanej  z defektem  receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TRAPS) (Hull KM, Drewe E, Aksentijevich I, et al.  The TNF receptor-associated periodic syndrome  (TRAPS): Emerging concepts of  an autoinflammatory disorder. Medicine  (Balt) 2002; 81:349-368)

Leczenie

Nie ma skutecznego leczenia zapobiegającego rzutom choroby. Niesterydowe leki przeciwzaplne i glikokorytkosterydy w dużych dawkach [prednizon >20 mg/dobę] redukują gorączkę i objawy zapalenia u większości pacjentów z TRAPS, ale nie wpływają na częstość nawrotów. Niesterydowe leki przeciwzapalne są skuteczne w postaciach choroby o łagodnym przebiegu.

Różne leki, w tym kolchicyna, azatiopryna, cyklosporyna, cyklofosfamid, talidomid nie są skuteczne w ograniczaniu ataków.

Ostatnio opisano korzystny efekt leczenia z zastosowaniem etanerceptu u 9 pacjentów z  TRAPS z różnymi mutacjami genu. Częstość odpowiedzi na leczenie zdefiniowane, jako zmniejszenie liczby ataków w ciągu 6-miesięcznej obserwacji, wyniosła 66%. W innym badaniu, 24-tygodniowa terapia  etanerceptem okazała się również korzystna, nie zanotowano poważnych działań niepożądanych. U jednego pacjenta ustąpiły objawy zespołu nerczycowego w przebiegu amyloidozy nerek. Infliximab okazał się mniej skuteczny niż etanercept, a nawet obserwowano nasilenie objawów chorobowych w trakcie leczenia. Opisano również korzystny efekt anakinry u jednego pacjenta z ciężkim przebiegiem choroby, opornym na leczenie etanerceptem. Zastosowanie nowoczesnych terapii jest obiecujące, lecz wymaga przeprowadzenia badań  na większej liczbie pacjentów.

Rokowanie

Głównym powikłaniem TRAPS jest amyloidoza AA. Powikłanie to dotyczy 15-25% pacjentów i najczęściej prowadzi do niewydolności nerek. Ryzyko wystąpienia tego powikłania jest trudne do określenia, ponieważ zależy ono zarówno od czynników genetycznych [np. częściej u pacjentów z mutacją w obrębie fragmentu genu kodującego reszty cysteinowe] jak i środowiskowych.

Piśmiennictwo: u autora

„Przegląd Reumatologiczny” 2009, nr 2 (26), s. 6-7.