Zaloguj się | Załóż konto
Slide 1 jFlow Plus
  • prof. Piotr Wiland, lek. Marta Skoczyńska

    prof. Piotr Wiland, lek. Marta Skoczyńska

    Choroba z Lyme - problem nadal aktualny

  • dr Agata Sebastian

    dr Agata Sebastian

    Nowe kryteria klasyfikacyjne pierwotnego zespołu Sjögrena

  • prof. Ewa Kontny

    prof. Ewa Kontny

    Normalizacja immunologiczna w leczeniu chorób reumatycznych - aktualne możliwości i perspektywy.

Czytaj również: Tętnicze nadciśnienie płucne  Nadciśnienie płucne ; Nadciśnienie płucne u pacjentów z chorobami układowymi tkanki łącznej,Nadciśnienie płucne. Występowanie w układowych chorobach tkanki innych niż twardzina układowa.

 

 

Prof. nadzw. dr hab. n. med. Piotr WILAND

Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych UM

we Wrocławiu

 

 

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego

Aktualne wytyczne dotyczące leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego oraz nowoczesne metody leczenia dostępne w Polsce.

Program leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego, który obowiązuje obecnie w Polsce, dotyczy chorych sklasyfikowanych w nomenklaturze ICD10 jako I27 (inne zespoły sercowo-płucne) oraz I27.0 (pierwotne nadciśnienie płucne). Chorzy mogą być włączeni do programu, jeśli zostaje postawione u nich jedno z poniższych rozpoznań:

  • idiopatyczne nadciśnienie płucne,
  • rodzinne tętnicze nadciśnienie płucne,
  • tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu choroby układowej tkanki płucnej (konieczne jest wykluczenie postaci choroby z dominującym włóknieniem płuc),
  • nadciśnienie płucne związane z wrodzonymi wadami serca/zespołem Eisenmengera.  

 

Program obejmuje zarówno osoby dorosłe, jak i dzieci. Z punktu widzenia reumatologa, aby można było zapewnić choremu właściwe i dostępne leczenie, należy zwracać szczególną uwagę na chorych z różnymi układowymi chorobami tkanki łącznej, których mogą dotyczyć  zapisy tego programu. Diagnostykę nadciśnienia tętniczego płucnego w chorobach układowych tkanki łącznej omówiono już w poprzednich numerach „Przeglądu Reumatologicznego”, stąd ten artykuł będzie zorientowany na praktyczne aspekty samego leczenia w myśl międzynarodowych wytycznych i specyfiki tej terapii w naszym kraju, związanej z zastosowaniem Programu Terapeutycznego.

 

Strategia leczenia chorych na podstawie wytycznych dotyczących rozpoznawania i leczenia nadciśnienia płucnego (pulmonary arterial hypertension, PAH) [1]

 

W ciągu ostatnich kilkunastu lat doszło do znacznego postępu w farmakoterapii tego schorzenia, co zaowocowało rejestracją wielu nowych leków w tym zakresie. Metaanaliza szeregu randomizowanych badań klinicznych u chorych z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) dowiodła, że podawanie ukierunkowanych leków przyniosło 43-procentowe zmniejszenie śmiertelności  oraz 61-procentowe zmniejszenie ich pobytu w szpitalu w porównaniu z chorymi, którzy otrzymywali placebo [2]. Te dane opierały się na średniej obserwacji trwającej ok. 14 tygodni, co potwierdza skuteczność leków stosowanych w PAH. Nie znaczy to jednak, że choroba może być traktowana jako uleczalna i nieobarczona zagrożeniem dalszej progresji, szczególnie w bardziej zaawansowanym stadium.

 

Realizując strategię leczenia chorych z PAH, należy pamiętać, że ma ono charakter kompleksowy i może zawierać:

  • stosowanie się chorych do ogólnych zaleceń,
  • leczenie uzupełniające,
  • farmakoterapię swoistą,
  • leczenie skojarzone.  

 

 

Stosowanie się chorych do ogólnych zaleceń

Konieczne jest udzielanie chorym porady dotyczącej tego, jak powinni postępować podczas zwykłych codziennych czynności. Powinni oni unikać nadmiernego wysiłku fizycznego, a także podejmować aktywność fizyczną w zależności od objawów; odradza się kobietom zachodzenie w ciążę, gdyż wiąże się ona z 30–50-procentową śmiertelnością. Trzeba przy tym pamiętać, że bosentan może zmniejszać skuteczność leków antykoncepcyjnych. U chorych zaliczonych do klas III i IV decydujących się na odbycie podróży lotniczej należy rozważyć podawanie tlenu podczas podróży. Chorzy powinni też unikać przebywania na wysokości powyżej 1500–2000 m n.p.m. bez uzupełnienia tlenu. U chorych z PAH mogą wystąpić zespoły lękowe i depresja, co może wymagać konsultacji psychiatrycznej; ważne jest też, aby poradzić pacjentom przyłączenie się do grup wsparcia składających się z chorych o tym samym rozpoznaniu. Aby uniknąć zakażeń, zaleca się szczepienia przeciwko grypie i pneumokokowemu zapaleniu płuc. Co do zabiegów chirurgicznych, to korzystniejsze może być znieczulenie nadtwardówkowe; jeśli chory jest leczony doustnie, należy przejściowo zmienić formę podawania leków na nebulizację lub postać dożylną.

 

 

Leczenie uzupełniające

Podawanie doustnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych zgodnie z retrospektywnymi danymi może być korzystne u chorych z samoistnym czy dziedziczonym PAH, natomiast w innych postaciach PAH, w tym ze współistniejącymi chorobami tkanki łącznej, zalety takiej terapii nie zostały potwierdzone; wymaga ona dalszych badań w tym kierunku. Decyzja lekarza musi uwzględnić obraz kliniczny oraz możliwe korzyści i ryzyko wynikające z ich podawania. U chorych leczonych swoiście należy pamiętać, że bosentan oraz sytaksentan wpływają na metabolizm warfaryny; gdy chory przyjmuje już warfarynę i rozpoczyna się terapię którymś z wymienionych leków, należy zintensyfikować pomiar parametrów krzepnięcia.

 

Niewydolność prawokomorowa z obrzękami obwodowymi i zatrzymaniem płynów wskazuje na konieczność podawania leków moczopędnych, których wybór i dawkowanie należy traktować indywidualnie. Rozważyć należy leki z grupy antagonistów aldosteronu, trzeba przy tym kontrolować stężenie potasu i kreatyniny.

 

Wpływ tlenoterapii na przebieg PAH nie został przebadany.  Przyjmuje się jednak – na podstawie wyników badań u chorych z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc – że gdy ciśnienie parcjalne tlenu jest mniejsze niż 60 mm Hg, wskazane jest podawanie tlenu przez co najmniej 15 godzin dziennie, aby te wartości były większe niż 60 mm Hg. U tych chorych należałoby więc rozważyć tlenoterapię ambulatoryjną. Podawanie digoksyny zaleca się w szczególności, gdy u pacjentów z PAH występują tachyarytmie przedsionkowe.    

 

 

Farmakoterapia swoista 

Antagoniści wapnia – ich działanie poprzez wpływ na skurcz naczyń i przerost mięśni gładkich może przyczyniać się do ewolucji PAH. Dobór leku z tej grupy jest uzależniony od częstości rytmu serca. Jeśli u chorego przeważa wolna akcja serca, polecana jest nifedypina, natomiast szybsza akcja serca powinna skłaniać lekarza do włączenia diltiazemu. Rzadziej podawana jest amlodypina. Aby uzyskać efekt, należy docelowo podawać duże dawki leku, z tym że dawkowanie leku zaczyna się od mniejszych dawek, aby następnie wypracować u chorego dawkę najlepiej tolerowaną: w przypadku nifedypiny zaczyna się od postaci o przedłużonym działaniu dwa razy dziennie po 30 mg, aby następnie zwiększyć dawkę do 120–240 mg dobowo; diltiazem podaje się początkowo trzy razy na dobę 60 mg, finalna dawka zaś wynosi 240–720 mg; amlodypinę z kolei podaje się od 2,5 mg raz dziennie do 20 mg w ciągu doby.

 

Jeśli chorzy źle tolerują duże dawki blokerów wapniowych, a wynik testu wazoreaktywności jest ujemny,  należy włączyć inne, specyficzne leczenie PAH.

 

Prostanoidy 

W tej grupie leków wyróżnia się: epoprostenol, iloprost, treprostynil i beraprost. U chorych z PAH wykazano zmniejszenie ekspresji syntazy prostacykliny w tętnicach płucnych oraz zmniejszenie stężenia metabolitów prostacykliny w moczu. Prostacyklina silnie rozszerza naczynia wszystkich łożysk naczyniowych. Omówione poniżej stabilne analogi prostacykliny mają zbliżony profil farmakodynamiczny, ale odmienne właściwości farmakokinetyczne.

 

Epoprostenol. Przed podaniem należy go rozpuścić w buforze, ale zachowuje stabilność tylko przez 8 godzin. Lek należy podawać w sposób ciągły z użyciem pompy. Rozpoczyna się od dawki 2–4 ng/kg/min i zwiększa się , jeśli nie pojawiają się objawy niepożądane; u większości chorych optymalna dawka wynosi od 20–40 ng/kg/min. Skuteczność ciągłego dożylnego wlewu oceniono w trzech otwartych badaniach randomizowanych oraz w PAH towarzyszącemu chorobom z kręgu twardziny [3].

 

Iloprost. Jest stabilnym analogiem prostacykliny, który może być podawany w formie doustnej, dożylnej i inhalacyjnej. Forma inhalacji wydaje się bardzo zachęcająca w podawaniu z uwagi na możliwy wybiórczy wpływ na krążenie płucne. W badaniu AIR iloprost podawano w inhalacji 6–9 razy dziennie po 2,5 do 5 μg na wdech; mediana dawki dziennej  wynosiła 30 μg. Porównywano iloprost z placebo też w inhalacji u chorych z PAH [4]. Wykazano poprawę wydolności fizycznej , korzystny wpływ na objawy, oporność naczyń płucnych u włączonych do badania chorych. W innym badaniu randomizowanym (STEP) dokonywano oceny 60 chorych już leczonych bosentanem. Wykazano zwiększenie wydolności fizycznej u chorych, którzy zostali zrandomizowani do tej podgrupy chorych, którym podawano iloprost, w porównaniu z ramieniem chorych, którym dołączono placebo [5]. Inne badanie, w którym porównywano chorych na PAH leczonych epoprostenolem lub iloprostem w formie dożylnej, wykazało porównywalną skuteczność [6]. Lek jest dobrze tolerowany; możliwe objawy niepożądane to zwykle zaczerwienienie skóry i ból żuchwy/szczęki. Iloprost znajduje się w programie terapeutycznym jako lek I rzutu u chorych z IV stopniem NYHA oraz jako lek II rzutu po nieskutecznej terapii u chorych z III stopniem NYHA.     

      

Treprostynil. Analog epoprestenolu, ale bardziej stabilny i możliwy do podania zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Efekty działania tego leku przebadano w ramach randomizowanej próby klinicznej o największej liczbie chorych i wykazano poprawę pod względem wydolności fizycznej, hemodynamiki i objawów. Najczęstszym działaniem niepożądanym był ból w miejscu wlewu.  Treprostynil podaje się w ciągłej infuzji podskórnej w okolice tkanki podskórnej brzucha, a dawkowanie leku jest uzależnione od masy ciała. Początkowo podaje się 1,25 ng/kg/min, a dobry efekt uzyskuje się przy dawce ok. 15–20 ng/kg/min. Lek znajduje się w programie terapeutycznym.

 

Beraprost. Jest pierwszym analogiem prostacykliny czynnym po podaniu doustnym. Jego podawanie w tej formie wykazało poprawę wydolności fizycznej, niestety, trwającą tylko 3–6 miesięcy i bez wyraźnego wpływu na parametry hemodynamiczne.

 

 

Antagoniści receptora endoteliny 

U chorych z PAH wykazano istotną aktywację układu endoteliny w osoczu i tkance płucnej, choć nie zostało rozstrzygnięte, czy to zjawisko jest przyczyną, czy też skutkiem nadciśnienia. Do tej grupy  leków zalicza się bosentan, sytaksentan i ambrisentan.

 

Bosentan. Był pierwszą zsyntetyzowaną cząsteczką w tej klasie leków. Jest antagonistą receptorów endotelinowych A i B. Oceniano go w różnych badaniach klinicznych, w tym również u chorych w klasie II wg WHO-FC, a także u chorych z PAH ze współistniejącymi chorobami układowymi tkanki łącznej. Lek podaje się w formie doustnej, zaczyna się od dawki 62,5 mg dwa razy dziennie, a następnie zwiększa się ją po 4 tygodniach do 125 mg dwa razy dziennie. U ok. 10% osób podczas przyjmowania tego leku wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, dlatego zaleca się raz w miesiącu monitorować ich aktywność. Zwykle po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku wartości te powracają do normy. Obserwowano również  w trakcie jego podawania zmniejszenie stężenia hemoglobiny. Bosentan może być stosowany w Programie Terapeutycznym, ale nie jest w nim wymieniany w leczeniu skojarzonym z syldenafilem z uwagi na możliwe interakcje.         

 

Sytaksentan. Podawany w formie doustnej, jest selektywnym antagonistą receptora endotelinowego A. Był oceniany u chorych z PAH w klasie czynnościowej II i III WHO-FC, w tym również w przypadkach PAH na tle układowych chorób tkanki łącznej. Przy jego stosowaniu zalecana jest kontrola czynności wątroby.

 

Ambrisentan. Selektywnie działa na receptor endotelinowy A. Wykazano jego skuteczność również u chorych z PAH na tle chorób tkanki łącznej. Rzadziej niż bosentan powoduje podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych. Był dobrze tolerowany w dawce 5 mg raz dziennie w niewielkiej grupie chorych, u których wcześniej podawano bosentan lub sytaksentan, ale konieczne było ich odstawienie z powodu nieprawidłowych prób wątrobowych.

 

 

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5

Działanie leków z tej grupy polega na selektywnym hamowaniu cGMP-fosfodiesterazy (PDE) typu 5. Powoduje to zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia c-GMP (cyklicznego monofosforanu guanozyny). Pod wpływem zwiększonego stężenia tego nukleotydu dochodzi do rozkurczu komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Duże stężenie fosfodiesterazy typu 5 występuje w naczyniach płucnych, dlatego zastosowanie inhibitorów jest korzystne w nadciśnieniu płucnym. Do grupy leków o tym mechanizmie należą: syldenafil, tadalafil i wardenafil. Wszystkie te leki zostały również zarejestrowane w terapii zaburzeń wzwodu u mężczyzn.

 

Syldenafil. W wielu badaniach klinicznych opisano korzystne działanie tego leku u chorych na PAH, także przebiegającym na tle chorób tkanki łącznej. Analiza post hoc u 84 chorych w tej podgrupie chorych wykazała istotną poprawę w stosunku do placebo po 12 tygodniach pod względem hemodynamiki, objawów chorobowych i wydolności fizycznej. Lek został zarejestrowany w dawce 20 mg podawanych trzy razy dziennie doustnie. Z praktycznego punktu widzenia aby uzyskać efekt leczenia w dłuższym okresie, należy często zwiększać dawkowanie do 80 mg trzy razy dziennie. Działania niepożądane związane są najczęściej z rozszerzeniem naczyń i chorzy skarżą się niekiedy na bóle głowy, zaczerwienienie skóry czy krwawienia z nosa. Syldenafil jest lekiem pierwszego rzutu w programie terapeutycznym u chorych z III stopniem NYHA.

 

Tadalafil.  Jest podawany raz dziennie. Wykazano jego skuteczne i dość trwałe działanie w randomizowanym badaniu z udziałem 406 chorych z PAH.

 

 

Leczenie skojarzone

Termin ten oznacza jednoczesne podawanie najczęściej dwóch leków o różnym mechanizmie działania. Zwykle zaleca się taki sposób postępowania u chorych bez adekwatnej odpowiedzi na monoterapię, ale najlepiej, aby się to odbywało w ośrodkach mających duże doświadczenie. Są wyniki badań klinicznych oceniających leczenie skojarzone, ale nie dotyczą one zbyt dużej grupy i jego optymalne stosowanie jest nadal otwartym zagadnieniem, jeśli chodzi o sposób podawania leków czy właściwy momentu, w którym należy je włączyć.       

 

 

Program terapeutyczny leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego

Wśród 35 programów terapeutycznych prowadzonych przez NFZ Program Terapeutyczny Leczenia Tętniczego Nadciśnienia Płucnego znajdował się na 14. miejscu pod względem kosztów (poniżej 2% budżetu przeznaczonego na programy). Obecnie ten Program Terapeutyczny obejmuje ponad 320 chorych. Średni koszt leczenia chorych w tym programie jest szacowany na mniej więcej 60 tys. złotych. W programie są możliwe do użycia cztery różne substancje o różnej wartości jednostkowej; poziom wydatków na ten cel szacuje się na 15–25 mln złotych. Koszty te zależą od rodzaju zastosowanych leków, co z kolei jest uwarunkowane tym, czy jest to leczenie I rzutu (syldenafil, miesięczny koszt wynosi ok. 2800 złotych),  czy leczenie II rzutu lub politerapia dwoma lekami. W przypadku bosentanu czy iloprostu (przy 6 inhalacjach dziennie) koszty miesięczne są porównywalne (ok. 12 tys. złotych), leczenie trepostynilem zaś jest droższe niż wyżej wymienionych, ale musi być obliczone indywidualnie dla danego chorego, gdyż dawka leku jest zależna od wagi. Tak przedstawiają się dane z punktu widzenia płatnika.

Poniżej przedstawię zasady leczenia w ramach tego programu w odniesieniu do wytycznych ESC, zilustrowane również w tab. 1 i 2. Podstawowe różnice są następujące:


1. W Programie Terapeutycznym ustanowiono leczenie I rzutu dla pacjentów z III stopniem NYHA. Polega ono na podawaniu: syldenafilu w przypadku idiopatycznego, rodzinnego PAH oraz w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej; bosentanu, gdy chorzy mają rozpoznany PAH związany z zespołem Eisenmengera. Natomiast według zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC) z uwagi na fakt, iż nie ma bezpośrednich badań porównawczych różnych leków zarejestrowanych w leczeniu PAH, ESC nie wyróżnia leków pierwszego wyboru poza chorymi z III stopniem NYHA. Wybór leku według ESC powinien być oparty na doświadczeniu lekarza, preferencjach chorego, preferencjach dróg podania czy też przekonaniu lekarza, że dany lek ma korzystniejsze dane co do przeżywalności i dotyczy chorych z II, III i IV stopniem NYHA.

 

2. W Programie Terapeutycznym leczeni są tylko chorzy z III i IV klasą czynnościową WHO, natomiast wytyczne ESC zalecają rozpoczęcie swoistego leczenia już w II klasie czynnościowej, jeśli u chorego wykazano ujemny ostry test wazoreaktywności, co przedstawiono w tab. 1.  

Program przewiduje, że chorzy pozostają w leczeniu, jeśli nie  wystąpiło nadciśnienie płucne o innej etiologii, nie pojawiły się objawy niepożądane czy przeciwwskazania do kontynuowania leczenia (m.in. aktywne wrzody trawienne, niestabilna dławica piersiowa, ciężkie zaburzenia rytmu serca); chory może być też wyłączony w przypadku braku współpracy chorego w odniesieniu do leczenia lub kontroli tego leczenia. W razie niepowodzenia lekiem I rzutu możliwe jest podawanie leków II rzutu (bosentan, iloprost, treprostynil); program terapeutyczny zakłada też możliwość stosowania leczenia skojarzonego (syldenafil z iloprostem) w przypadku wystąpienia progresji choroby leczonych syldenafilem lub znajdujących się już w IV klasie w momencie postawienia rozpoznania. Zapisy Programu nie nakazują a priori podawania w II rzucie wyznaczonej substancji, tylko zostawiają wybór jednej z czterech opcji lekarzowi, w zależności od tolerancji i skuteczności leczenia.    


Leczenie w ramach programu terapeutycznego jest prowadzone w wyspecjalizowanych ośrodkach, co jest zgodne z duchem zaleceń ESC, które określają parametry, jakie powinny spełniać ośrodki referencyjne, w tym m.in. przeprowadzanie co najmniej 20 testów wazoreaktywności w ciągu roku u chorych z PAH. W Polsce aktywnych jest przynajmniej 15 ośrodków. Najczęściej są związane one z ośrodkami akademickimi, co sprawia, że  są obecne w 11 województwach.   

 

Piśmiennictwo 

1. Galie N., Hoeper M.M., Humbert M., Torbicki A., Vachiery J.L., Barbera J.A. i wsp. Wytyczne dotyczące rozpoznania i leczenia nadciśnienia płucnego. Grupa Robocza Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) do spraw rozpoznawania i leczenia nadciśnienia płucnego, Europejskie Towarzystwo Oddechowe (ERS), przy wsparciu Międzynarodowego Towarzystwa Przeszczepiania Serc i Płuc (ISHLT).   Kardiologia Polska 2009; 67: 11 (supl. 7).  

 

2. Galie N., Manes A., Negro L., Palazzini M., Bacchi Reggiani M.L., Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials  in pulmonary arterial hypertension . Eur Heart J 2009; 30: 394–403.

 

3. Badesch D.B., Tapson V.F., McGoon M.D., Brundage B.H., Rubin L.J., Wigley F.M. i wsp.  Continous intravenous epoprostenol for pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000; 132: 425–434.

 

4. Olschewski H., Simonneau G., Galie N., Higenbottam T., Naeije R., Rubin L.J. i wsp. for the AIR Study Group. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347: 322–329.

 

5. Mc Laughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A., Tapson V.F., Murali S., Channick R.N. i wsp. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1257–1263.

 

6. Higenbottam T., Butt A.Y., Mc Mahon A., Westerbeck R., Sharples L. Long-term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension . Heart 1998; 80: 151–55.

 

„Przegląd Reumatologiczny” nr 6/2010 (35), s. 1-3.

 

» Konferencje

  • Zdrowe Kości 2017

    (3–4 marca 2017, Poznań)

    Organizator: Termedia

  • Top Medical Trends

    (17–19 marca 2017, Poznań)

    Orgaznizator: Termedia

  • Trendy w Reumatologii na przełomie 2016/2017

    (30–31 marca 2017, Wrocław)

    Organizator: Termedia

  • Kontrowersje w Reumatologii

    (maj 2017, Karpacz)

    Organizator: Termedia

  • V Jubileuszowy Ogólnopolski Kongres Starzenia Się

    Pacjent 65+ w codziennej praktyce lekarskiej

    (26–27 maja 2017, Gdańsk)

    Organizator: Termedia

  • XXIII Kongres Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego

    (19–21 września 2017, Szczecin)

    Organizatorzy: Termedia

  • XI Konferencja "Wyzwania w reumatologii dziecięcej"

    XI Konferencja

    (20–22 kwietnia 2017, Kazimierz Dolny)

    Organizator: Skolamed

    » zobacz więcej
  • Konferencja "Diagnostyka i terapia wybranych chorób reumatycznych”

    (27 maja 2017, Warszawa – Narodowy Instytut Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji im. prof. Eleonory Reicher)

     

    Organizator: prof. Iwona Sudoł-Szopińska 

    » zobacz więcej

» Współpraca

International Journal of Clinical Rheumatology

International Journal of Clinical Rheumatology
» zobacz więcej

International Journal of Rheumatic Diseases

International Journal of Rheumatic Diseases
» zobacz więcej
Opinie ekspertów | Temat miesiąca | Wykłady | Numer bieżący | Numery archiwalne | Redakcja | Prenumerata | Regulamin zamówień | Polityka prywatności | Polityka plików cookies | Księgarnia Górnicki Wydawnictwo Medyczne