Czytaj również:Nadciśnienie płucne u pacjentów z chorobami układowymi tkanki łącznej, Tętnicze nadciśnienie płucne, Nadciśnienie płucne, Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego

Prof. dr hab. n. med. Eugeniusz Józef KUCHARZ

Katedra i Oddział Chorób Wewnętrznych i Reumatologii ŚUM 

Nadciśnienie płucne.

Występowanie w układowych chorobach tkanki łącznej innych niż twardzina układowa

Prawie zawsze wystąpienie nadciśnienia płucnego istotnie pogarsza rokowanie u chorych. Dlatego ważne jest, by wykrywać tę zmianę, a przede wszystkim pamiętać, że stanowi ona jeszcze jeden patomechanizm uszkodzenia układu oddechowego i krążenia u chorych na układowe choroby tkanki łącznej.

Układowe choroby tkanki łącznej

Koncepcja „układowych chorób tkanki łącznej” została zapoczątkowana w połowie XX w., kiedy to stworzono pojęcie „kolagenoz”, czyli „chorób kolagenowych” (collagen diseases). Pojęcie to zmieniło istotnie poglądy na naturę chorób, gdyż do znanych od dawna chorób narządowych (np. choroby serca, nerek itp.) dodano pojęcie choroby rozwijającej się w określonej tkance, a przez to dotyczącej bardzo wielu narządów i mającej bogatą i zróżnicowaną symptomatologię. Myśl wyodrębnienia „chorób tkanki” zrodziła się z obserwacji histopatologicznych wykazujących występowanie martwicy włóknikowej u chorych na różne choroby, m.in. toczeń rumieniowaty układowy i twardzinę układową. Początkowe powiązanie omawianych chorób z kolagenem okazało się błędne, martwica włóknikowa bowiem nie dotyczy białek kolagenowych. W pełni trafna jest jednak myśl o chorobach jednej tkanki, która znalazła powszechną akceptację i stanowi podstawę wyodrębnienia chorób układowych tkanki łącznej. Termin „kolagenozy” zniknął w 1983 r. z klasyfikacji chorób reumatycznych, ale dzięki zadziwiającej „bezwładności umysłów” stale pojawia się nie tylko w rozpoznaniach, ale i publikacjach oraz wypowiedziach lekarzy, mimo że jest on całkowicie błędny i nieaktualny.

W literaturze anglojęzycznej używany jest termin diffuse connective tissue disease, który zastąpił dawne określenie collagen vascular disease. Do układowych chorób tkanki łącznej zalicza się następujące zespoły chorobowe: toczeń rumieniowaty układowy, twardzinę układową, idiopatyczną miopatię zapalną, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena i mieszaną chorobę tkanki łącznej. Zwykle, chociaż nie zawsze, dodaje się do tej grupy układowe zapalenia naczyń.

Mimo że ciągle nie wiemy zbyt wiele o patogenezie układowych chorób tkanki łącznej, możemy wskazać na cechy sugerujące wspólne lub podobne ogniwa łańcucha patogenetycznego większości wymienionych zespołów. Do najważniejszych, a przynajmniej najlepiej poznanych, wspólnych cech omawianych chorób należy występowanie zjawisk autoimmunizacyjnych, uważanych za istotne w patogenezie chorób. U chorych stwierdza się występowanie przeciwciał przeciwko m.in. składnikom jądrowym, proteosomalnym lub spliceosomalnym. Oczywiście, towarzyszy im wiele różnych autoprzeciwciał, ale nie występują one tak stale, jak wymienione przeciwciała. Jądro komórkowe jest zbiorem bardzo wielu antygenów. Do lepiej poznanych należą histony, natywny kwas deoksyrybonukleinowy, a także enzymy (np. topoizomeraza I). Proteosomy są dużymi kompleksami uczestniczącymi w degradacji białek, a spliceosomy połączeniami białek z „małymi” kwasami rybonukleinowymi.

Mieszana choroba tkanki łącznej

Mieszana choroba tkanki łącznej, czyli zespół Sharpa, została opisana w 1971 r. jako zespół współistnienia objawów tocznia rumieniowatego układowego, twardziny układowej i zapalenia wielomięśniowego. Opisana choroba okazała się jednak odrębną, zdefiniowaną jednostką chorobową, a nie współistnieniem wymienionych trzech chorób. Mimo to nazwa „mieszana choroba tkanki łącznej” jest mylona z zespołami nakładania, tj. stanami współistnienia dwóch lub więcej chorób układowych tkanki łącznej. Oczywiście, wobec nieznajomości etiopatogenezy wszystkie podziały i rozgraniczenia omawianych chorób mają charakter umowny i opisowy, a nie przyczynowy.

Mieszaną chorobę tkanki łącznej rozpoznaje się na podstawie występowania nieswoistych objawów, takich jak: zmęczenie, bóle mięśniowe i stawowe oraz prawie stale występujący objaw Raynauda. Może dochodzić do obrzęku stawów i wystąpienia objawu „palców kiełbaskowatych”. Istotne są duże stężenia przeciwciał skierowanych przeciwko U1-RNP – cząsteczkom rybonukleinoproteinowym. Ocena fluorescencyjna przeciwciał przeciwjądrowych ukazuje plamisty wzór świecenia. Mogą występować przeciwciała przeciwko rybonukleoproteinom RA-33 oraz z różną częstością inne autoprzeciwciała znane z diagnostyki innych układowych chorób tkanki łącznej.

U chorych na mieszaną chorobę tkanki łącznej stosunkowo częste jest nadciśnienie płucne. Szacuje się, że występuje ono u 20–30% wszystkich chorych na mieszaną chorobę tkanki łącznej. Występowanie przeciwciał antykardiolipinowych istotnie koreluje z występowaniem nadciśnienia płucnego. Szczególnie wykazano, że rzadziej stwierdzane przeciwciała przeciwko beta-2-glikoproteinie I dobrze korelują z rozwojem nadciśnienia płucnego u chorych, o których mowa. U chorych z nadciśnieniem płucnym stwierdza się częściej przeciwciała przeciwko komórkom śródbłonka. Histologicznie stwierdza się przerost błony środkowej i przerost warstwy śródbłonkowej tętnic płucnych. Wystąpienie nadciśnienia płucnego jest zdecydowanie złym czynnikiem rokowniczym i stanowi główną przyczynę śmierci tych chorych. W niedawno ogłoszonej liczbie chorych nadciśnienie płucne występowało u 22% chorych i było przyczyną śmierci u 2/3 zmarłych.

Toczeń rumieniowaty układowy

Toczeń rumieniowaty układowy jest najczęstszą chorobą z omawianej grupy i ma charakter przewlekłego zespołu autoimmunologicznego o nieznanym i prawdopodobnie złożonym etiopatomechanizmie. Choroba cechuje się bogatą symptomatologią i dotyczy prawie wszystkich narządów organizmu. Istotne jest wytwarzanie wielu autoprzeciwciał, wśród których ważne miejsce zajmują przeciwciała przeciwjądrowe. Przeciwciała przeciwjądrowe w połączeniu z antygenami tworzą kompleksy immunologiczne, które aktywują dopełniacz i prawdopodobnie uszkadzają wiele narządów, m.in. naczynia krwionośne, skórę i błony surowicze. Nie można wykluczyć również innych mechanizmów rozwoju uszkodzeń narządowych u chorych.

Nadciśnienie płucne występuje prawdopodobnie częściej u chorych na toczeń rumieniowaty układowy, niż jest to stwierdzone, ponieważ większość analiz uwzględnia tylko zaawansowane postacie nadciśnienia płucnego. Stosując różne metody wykrywania nadciśnienia płucnego, stwierdza się je u 5–20% chorych. Patomechanizm zmian nie jest jednolity. Wskazuje się na udział zapalenia naczyń (m.in. wywołanego przez odkładanie się kompleksów immunologicznych w ścianie naczyń) w uszkodzeniu tętnic płucnych oraz na zatorowość związaną z nadmierną krzepliwością, mającą charakter wtórnego zespołu antyfosfolipidowego. Przypuszcza się, że pewną rolę odgrywają spazm naczyniowy (płucny zespół Raynauda), a także uwarunkowane genetyczne czynniki sprzyjające rozrostowi błony środkowej ściany naczyń tętniczych.

Histopatologicznie stwierdza się zmiany zbliżone do niektórych postaci pierwotnego nadciśnienia płucnego, tzw. zmiany zwojowate (plexiform lesions).

Wystąpienie nadciśnienia płucnego stanowi czynnik złego rokowania u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Zmiany jednak w pewnym stopniu reagują na leczenie cyklofosfamidem.

Zespół antyfosfolipidowy może występować jako choroba pierwotna, może też być wtórny do innych chorób tkanki łącznej, najczęściej tocznia rumieniowatego układowego. Nadciśnienie płucne u chorych z zespołem antyfosfolipidowym ma najczęściej charakter wtórny do zakrzepicy tętniczej lub żylnej dotyczącej krążenia płucnego i tym samym ma nieco odmienny charakter niż w pozostałych chorobach układowych tkanki łącznej. Z drugiej strony nakłada się w przypadku wtórnego zespołu na istniejące zmiany w naczyniach płucnych o charakterze przerostu błony wewnętrznej i środkowej. Nadciśnienie płucne występuje u 1,8–3,5% chorych z omawianych zespołem. Jest ono częstsze w ciężkiej postaci zespołu, tj. katastroficznym zespole antyfosfolipidowym.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów mimo wielu badań ciągle pozostaje w wielu aspektach, szczególnie dotyczących patomechanizmu, mało poznane. Uważa się, że jest to choroba autoimmunologiczna, w której reakcja na nieznany antygen (może autoantygen) zapoczątkowuje u osób podatnych (predysponowanych genetycznie) postępującą przewlekłą reakcję zapalną, dotyczącą błony maziowej stawów, ale mającą charakter uogólniony.

Zmiany płucne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów są różnorodne i obejmują wysięki opłucnowe, guzki reumatoidalne umiejscowione w płucach, śródmiąższową chorobę płuc, zwężające zapalenie oskrzelików i rzadziej nadciśnienie płucne. Występuje ono u 3–8% chorych, może być skąpoobjawowe lub występujące objawy są przypisywane innym zmianom płucnym lub krążeniowym. Mechanizm zmian jest najczęściej wynikiem współwystępowania zmian włóknisto-zapalnych w miąższu płucnym i zmian zapalnych naczyń. Ze względu na współistnienie innych zmian płucnych trudno jest oszacować znaczenie rokownicze nadciśnienia płucnego u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Zaawansowane stany rokują źle,  jednak występują bardzo rzadko.

Zespół Sjögrena

Zespół Sjögrena jest stosunkowo częstą (występuje u 0,1–0,6% całej populacji) chorobą autoimmunologiczną. Cechuje się naciekami limfatycznymi w gruczołach ślinowych i innych gruczołach wydzielania zewnętrznego oraz występowaniem autoprzeciwciał (m.in. SS-A i SS-B). Nadciśnienie płucne u chorych na zespół Sjögrena występuje rzadko i stwierdza się je raczej u chorych z wtórnym zespołem, a wtedy jego wystąpienie należy przypisywać innej chorobie tkanki łącznej.

Idiopatyczna miopatia zapalna

W grupie chorób znanych jako idiopatyczna miopatia zapalna, których głównymi reprezentantami są zapalenie wielomięśniowe, zapalenie skórno-mięśniowe i zapalenie mięśni z ciałkami wtrętowymi, zmiany płucne są częste i ważne (szczególnie w zespole antysyntetazowym), ale nadciśnienie płucne występuje rzadko. Częstość występowania nadciśnienia płucnego u chorych z zespołem antysyntetazowym jest nieznana.

Zespoły nakładania

Zespoły nakładania są stanami współistnienia u tego samego chorego objawów i zmian pozwalających na rozpoznanie dwóch układowych chorób tkanki łącznej. Możliwe są różne kombinacje współistniejących chorób, ale niektóre zespoły nakładania występują częściej. Objawy idiopatycznej miopatii zapalnej mogą współistnieć z objawami tocznia rumieniowatego układowego lub twardziny układowej. W tym ostatnim przypadku mówimy o scleromyositis mającym cechy odrębnej choroby. Charakterystyczne jest występowanie u tych chorych przeciwciał PM/Scl.

Nadciśnienie płucne występuje u chorych z zespołami nakładania, chociaż dokładna częstość jego występowania nie jest znana. Może ona sięgać 30% chorych i wydaje się, że w mechanizmie nadciśnienia płucnego odgrywają rolę zmiany zapalne naczyń oraz zmiany włókniste płuc związane z cechami zespołu antysyntetazowego.

Wspomnieć należy też o tzw. niezróżnicowanej chorobie tkanki łącznej. Jest to stan, w którym można wykazać nieswoistą narządowo reakcję autoimmunologiczną i objawy sugerujące układową chorobę tkanki łącznej, niepozwalające jednak na rozpoznanie konkretnej choroby. U większości chorych po pewnym czasie rozwija się pełnoobjawowa konkretna choroba, ale część chorych pozostaje z rozpoznaniem niezróżnicowanej choroby, co można porównać z występowaniem objawów i zmian o charakterze „pod-diagnostycznym”. U pewnej, nieznanej części tych chorych występuje nadciśnienie płucne.

Podsumowanie

Nadciśnienie płucne jest zespołem o złożonej i zróżnicowanej etiologii. W dużej i heterogennej grupie chorób znanych jako układowe choroby tkanki łącznej występuje kilka możliwych mechanizmów prowadzących do nadciśnienia płucnego. Zatem poza omówioną uprzednio twardziną układową nadciśnienie płucne stwierdza się u chorych na mieszaną chorobę tkanki łącznej, a także toczeń rumieniowaty układowy oraz – rzadziej – w innych chorobach. Jest ono wynikiem bezpośredniej reakcji autoimmunologicznej (przeciwciała przeciwko komórkom śródbłonka), odkładania kompleksów immunologicznych w ścianie tętnic i innych mechanizmów prowadzących do zapalenia naczyń oraz tworzenia się zakrzepów. Ostatnio opisano przeciwciała skierowane przeciwko enzymowi przekształcającemu angiontensynę-2. Mogą one mieć związek z patogenezą niektórych postaci nadciśnienia płucnego. Ogłoszono także obserwacje wskazujące na rolę interluekiny-1 w tzw. remodelingu (przebudowie i rozroście) ściany naczyniowej. Interleukina-1 powiększa grupę licznych uprzednio znanych substancji, takich jak endotelina, prostanoidy, tlenek azotu, biorących udział w rozwoju zmian naczyniowych. Sugestie o roli interleukiny-1 w tym zjawisku wskazują na jego zapalny charakter i mogą stanowić sugestię terapeutyczną, co wymaga dalszych badań. Można przypuszczać, że kilka mechanizmów może występować równocześnie. Prawie zawsze wystąpienie nadciśnienia płucnego istotnie pogarsza rokowanie u chorych. Dlatego ważne jest, by wykrywać tę zmianę, występującą częściej, niż się przypuszcza, a przede wszystkim pamiętać o takiej możliwości stanowiącej jeszcze jeden patomechanizm uszkodzenia układu oddechowego i krążenia u chorych na układowe choroby tkanki łącznej.

„Przegląd Reumatologiczny” 2010, nr 5 (34), s. 4-5.