Czytaj również: Osteoporoza wtórna, Osteoporoza , Osteoartropatia przerostowa, Osteoporoza - nowe spojrzenie, Osteoporoza u mężczyzn 

Dr n. med. Leszek CZERCHAWSKI

Katedra i Zakład Patofizjologii UM we Wrocławiu

Osteoporoza a heparyna

Heparyna stosowana przewlekle powoduje osteoporozę. Po raz pierwszy osteoporozę wywołaną heparyną opisali Griffith i wsp. w 1965 r. u kobiet leczonych tym antykoagulantem z powodu choroby niedokrwiennej serca.

I. Zależność między heparyną a osteoporozą

Spośród 10 pacjentek, które otrzymywały dziennie 15 000-20 000 j. heparyny standardowej dłużej niż 6 miesięcy, 6 okazało objawy kliniczne osteoporozy. Pacjentki, które otrzymywały heparynę w mniejszych dawkach nie zapadły na osteoporozę. Później pojawiły się doniesienia dotyczące kobiet w ciąży przewlekle leczonych heparyną z różnych wskazań. Nasilenie osteoporozy było niekiedy tak duże, że dochodziło do kompresyjnych złamań kręgów. Zawsze jednak dawki heparyny wynosiły co najmniej 15 000 j. dziennie, a leczenie trwało 5-6 miesięcy, rzadziej krócej.

Od tego czasu ukazało się kilkadziesiąt prac kazuistycznych i wiele sprawozdań z badań klinicznych dotyczących różnych liczebnie grup pacjentów leczonych heparyną, u których rozwinęła się osteoporoza. Były to jednak badania nierandomizowane i obejmowały zbyt małą liczbę chorych, by wyniki można było uznać za pewne. Tylko jeden komunikat z 1983 r. opublikowany przez Howella i wsp. dotyczył badań klinicznych randomizowanych, z zaangażowaniem 20 kobiet w ciąży, które otrzymywały przewlekle (profilaktycznie) 20 000 j. heparyny dziennie. Klinicznie jawna osteoporoza rozwinęła się u 5% leczonych, lecz granice statystyczne dotyczące częstości występowania osteoporozy wśród tych kobiet, ze względu na małą liczebność grupy sięgają od 0,13% do 24,87%.

W 1990 r. przedstawiono wyniki badań nad osteoporozą u 70 kobiet, które otrzymywały przewlekle heparynę podczas ciąży i u 30 pacjentek kontrolnych. Osteoporozę oceniano radiologicznie 1 tydzień po porodzie. Spośród kobiet leczonych heparyną 25 otrzymywało średnio 31400 j. dziennie z powodu zakrzepicy żylnej. Pozostałe otrzymywały heparynę profilaktycznie z powodu przebytej wcześniej choroby zakrzepowo-zatorowej: 24 w dawce średniej 24600 j dziennie, a 21 w dawce średniej 17500 j dziennie. Wśród kobiet otrzymujących heparynę 12 (17%) okazało osteoporozę, podczas gdy w grupie kontrolnej nie zanotowano ani jednego przypadku tego powikłania. U 2 kobiet, które leczono wysokimi dawkami heparyny stwierdzono złamania kręgów po porodzie. Autorzy stwierdzili dodatnią zależność między czasem trwania leczenia heparyną i stopniem zaawansowania osteoporozy.

Osteoporoza indukowana heparyną występuje również w warunkach doświadczalnych u myszy. Odwapnienie kośćca u zwierząt pojawiało się po 3-miesięcznym podawaniu heparyny w dawkach odpowiadających tym, które wywoływały osteoporozę u ludzi.

II. O patomechanizmie osteoporozy indukowanej heparyną 

Istniał pogląd, że przyczyną osteoporozy może być idiosynkrazja na heparynę, ale   stwierdzono ponad wszelką wątpliwość, że zjawisko zależy od dawki heparyny musi mieć zatem inne podłoże niż uczulenie o charakterze idiosynkrazji.

Badania omawianej patologii prowadził w 1975 r. Avioli. Jako możliwe przyczyny rozrzedzenia struktury kostnej podał:

• nadmierną aktywację osteoklastów przez parathormon;
• zmniejszenie aktywności osteoblastów;
• zwiększenie resorpcji kości wskutek aktywacji kolagenazy;
• zaburzenia przemiany witaminy D.

Pierwszy z wymienionych mechanizmów autor tłumaczył powinowactwem heparyny do wapnia zjonizowanego, prowadzącym do jego ubytku z krwi krążącej. Skutkiem była zwrotna aktywacja przytarczyc, nadmierne wydzielanie parathormonu i pobudzenie kościogubnej czynności osteoklastów. Rezultatem ubocznym miało być zahamowanie działania osteoblastów odbudowujących kość.

Takie tłumaczenie przyczyn osteoporozy indukowanej heparyną zostało zakwestionowane, gdyż ani u ludzi, ani u zwierząt otrzymujących przewlekle duże dawki heparyny nie stwierdzano przerostu przytarczyc. Ponadto u zwierząt z niedoczynnością wewnątrzwydzielniczą przytarczyc i niedoborem parathormonu heparyna powodowała osteoporozę w stopniu nie mniejszym niż u zwierząt zdrowych. Skłaniano się raczej do przyjęcia zaburzeń przemiany witaminy D jako przyczyny osteoporozy poheparynowej. Hipotezę Aviolego dotyczącą tego ogniwa łańcucha patomechanicznego osteoporozy mógł potwierdzać przypadek 22 letniej ciężarnej, u której podczas przewlekłego leczenia heparyną rozwinęła się osteoporoza, a we krwi obwodowej stwierdzano przez cały okres leczenia heparyną i w ciągu tygodnia po jego zakończeniu znacznie obniżone stężenie  1,25-dwuhydroksy witaminy D. Wydzielanie cAMP z moczem, który odzwierciedla czynność parathormonu, było prawidłowe. Stężenie 1,25-dwuhydroksy witaminy D osiągnęło dolną granicę normy 1 miesiąc po odstawieniu heparyny. Autorzy opisu przypadku nie potrafili wytłumaczyć przyczyn spadku stężenia witaminy D w czasie leczenia heparyną. Hipoteza, że heparyna zwiększa stężenie wapnia zjonizowanego we krwi krążącej i w ten sposób zmniejsza wydzielanie parathormonu niezbędnego do biosyntezy 1,25-dwuhydrotesy witaminy D była sprzeczna z wynikami doświadczeń i nie do przyjęcia.

 U chorych podczas rozwijającej się osteoporozy stwierdza się bóle kostne i rozrzedzenie struktury kostnej stwierdzane radiologicznie. Zaawansowana osteoporoza może się objawiać złamaniami żeber lub kompresyjnymi złamaniami kręgów. Może również przebiegać bezobjawowo, zwłaszcza gdy dotyczy kręgosłupa. Bardzo często stężenie wapnia i fosforu oraz aktywność fosfatazy zasadowej we krwi obwodowej mieszczą się w granicach normy. Rozrzedzenie struktury kostnej uważana jest za dość wczesny etap rozwoju osteoporozy. Jej stwierdzenie zależy od metod zastosowanych do diagnostyki, a rozpoznanie upoważnia do rozważenia przeciwwskazań do kontynuacji leczenia heparyną. Nie wiadomo, czy przewlekłe leczenie heparyną w czasie ciąży, które wywołało osteoporozę wywiera wpływ na stan zaawansowania osteoporozy w okresie menopauzy.

Nie wiadomo czy po przerwaniu leczenia heparyną osteoporoza cofa się samoistnie. Dwuletnie obserwacje pacjentek z osteoporozą po odstawieniu heparyny każą oceniać możliwość poprawy uwapnienia kości ostrożnie. Jest także mało prawdopodobne, by cofanie się osteoporozy poheparynowej trwało krócej. Być może podawanie 1,25-dwuhydroksy witaminy D okaże się skutecznym sposobem zapobiegania i/lub leczenia osteoporozy indukowanej heparyną.

III. Heparyna drobnocząsteczkowa a osteoporoza

O tym, czy heparyna drobnocząsteczkowa wywołuje osteoporozę u ludzi wiadomo niewiele. Wśród 57 artykułów przeglądowych dotyczących właściwości i klinicznego wykorzystania heparyn drobnocząsteczkowych opublikowanych w latach 1988-1995, ani jeden nie podaje osteoporozy wśród skutków ubocznych działania tych leków. Należy jednak zachować ostrożność w ocenie możliwości indukowania osteoporozy przez heparyny drobnocząsteczkowe u ludzi dopóki nie zostanie zgromadzony dostatecznie duży materiał naukowy. Podstawą ostrożności mogą być doświadczenia na zwierzętach przeprowadzone w 1987 r., które wykazały, że przewlekłe podawanie heparyny drobnocząsteczkowej wywołuje osteoporozę, chociaż w stopniu łagodniejszym niż heparyna standardowa.

IV. Praktycznie ważne:

! Przewlekłe leczenie heparyną może wywołać osteoporozę. Częstość występowania tego powikłania jest trudna do oszacowania. Wywierają na nią wpływ również wiek leczonego, ciąża, menopauza. Nasilenie osteoporozy zależy od całkowitej dawki przyjętej heparyny. Krótkotrwałe stosowanie heparyny (14 dni lub mniej) nie wywołuje zmian w strukturze kośćca. Jest również mało prawdopodobne, by osteoporoza pojawiła się po 3 miesięcznym podawaniu średnich dawek heparyny, do 20000 j. dziennie.

!Zagrożenie osteoporozą jest realne, gdy dawki dzienne heparyny przekraczają 20000 j., a czas trwania leczenia jest dłuższy niż 3 miesiące. Osteoporoza występuje z reguły, gdy  leczenie heparyną trwa 6 miesięcy lub dłużej.

[Artykuł pochodzi z przygotowywanej do druku książki Autora pt. Podstawy profilaktyki i leczenia zakrzepic]

Przegląd Reumatologiczny nr 1/2006 (7), s.1-2.