Prof. Piotr Wiland | |
Inhibitory JAK spojrzenie w przyszłość farmakoterapii chorób reumatycznych |
Prof. dr hab. Ewa Kontny | |
Patomechanizm zapalny w rzs z uwzględnieniem punktu uchwytu leków biologicznych i leków syntetycznych celowanych |
dr Patryk Woytala | |
Autoimmunologiczna choroba ucha wewnętrznego |
Czytaj również: Osteoporoza - nowe spojrzenie, Osteoporoza a heparyna, Osteoporoza , Osteoartropatia przerostowa, Osteoporoza u mężczyzn
Dr n. med. Katarzyna GRUSZECKA-MARCZYŃSKA
Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych
UM we Wrocławiu
Katedra i Zakład Farmakologii UM we Wroclawiu
Osteoporoza wtórna
Trudne przypadki w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej.
Osteoporoza jest uogólnioną chorobą szkieletu charakteryzującą się zmniejszeniem masy tkanki kostnej i destrukcją mikroarchitektury kości, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia jej mechanicznej wytrzymałości oraz zwiększonego ryzyka powstawania złamań.
Szacuje się, że osteoporoza dotyka ponad 30% osób po 65. r.ż., co znalazło wyraz w stanowisku Konferencji Uzgodnieniowej Narodowego Instytutu Zdrowia w USA z 2001 roku (National Institutes of Health Consensus Conference on Osteoporosis), w którym zwrócono uwagę na wysoką częstość występowania tej jednostki chorobowej w ogólnej populacji, a także zaakcentowano jej psychospołeczne i ekonomiczne konsekwencje. Ponadto podkreślono rolę wczesnego rozpoznawania zarówno pierwotnej, jak i wtórnej postaci tej choroby.
Wyróżniamy osteoporozę pierwotną, zwaną inaczej idiopatyczną (pomenopauzalną, starczą), oraz osteoporozę wtórną, tj. związaną z innymi schorzeniami i/lub stosowanymi przewlekle lekami.
W praktyce reumatologicznej najczęściej stwierdzaną przyczyną wtórnej osteoporozy jest przewlekła steroidoterapia, która wpływa na:
Aktywację apoptozy osteoblastów (OB)
Zmniejszenie ilości OB i komórek prekursorowych
Wzrost aktywności osteoklastów (OC)
Zmniejszenie syntezy i aktywności IGF1 (tworzenie macierzy kostnej)
Zmniejszenie wchłaniania jelitowego wapnia i wit. D
Zmniejszenie reabsorpcji Ca w kanalikach nerkowych
Wzrost PTH
Oś somatotropową: wzrost stężenia somatostatyny -> blokowanie wydzielania GH
Oś przysadka-gonady
Zmniejszenie stężenia estradiolu i testosteronu w gonadach
Zmniejszenie stężenia kalcytoniny w surowicy
Osłabienie siły mięśniowej
OPG-L > OPG
– osteoprotegeryna (OPG) – czynnik hamujący osteoklastogenezę
– osteoprotegeryna-ligand (OPG-L, ODF) – nasila różnicowanie OC.
Należy pamiętać, że:
Przewlekła terapia Encortonem do 7,5 mg/d, jeżeli wygasza procesy zapalne, jest korzystniejsza niż utrzymywanie się reakcji zapalnej
Największy ubytek masy kostnej podczas przewlekłej steroidoterapii następuje w pierwszych 6–12 miesiącach.
W etiologii osteoporozy w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych układu ruchu należy brać pod uwagę wpływ mediatorów procesu zapalnego na metabolizm tkanki kostnej oraz przemianę białek macierzy kostnej.
a) Wpływ mediatorów procesu zapalnego na metabolizm tkanki kostnej:
IL-6, TNFα
Zwiększenie różnicowania się i aktywności osteoklastów (OC)
IL-1β
Zmniejszenie różnicowania się osteoblastów (OB), aktywacja osteoklastów
TGFβ
Indukcja chondro- i osteogenezy (z mezenchymy -> komórki osteogenne)
Zmniejszenie apoptozy osteoblastów
Pobudzanie resorpcji i tworzenia zależne od aktywności.
b) Zaburzenia przemiany białek macierzy kostnej w procesach zapalnych:
Zmniejszenie ilości kolagenu o 30 %, co powoduje spadek wytrzymałości kości o 50 %
Zmniejszenie ilości beleczek poprzecznych o 50%, co powoduje spadek wytrzymałości kości o 75 %.
U pacjentów starszych oraz poddawanych przewlekłej steroidoterapii należy szczególnie zwrócić uwagę na możliwość współwystępowania osteomalacji. Wskazują na to wyniki badań laboratoryjnych: obniżenie stężenia wapnia i fosforanów oraz wzmożona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, obniżone stężenie wapnia w moczu. Większość leków o działaniu antyresorpcyjnym jest przeciwwskazana w osteomalacji.
Podstawowym celem leczenia osteoporozy jest zmniejszenie ryzyka złamań.
Farmakoterapia – wpływa na jakość kości i jej masę
Kinezyterapia – poprawa koordynacji ruchowej i wzmocnienie siły mięśni ograniczają liczbę urazów, co skutkuje zmniejszeniem liczby złamań, wzmocnienie gorsetu mięśniowego, zmniejsza bóle pleców związane ze złamaniami (także mikrozłamaniami) trzonów kręgów
Ograniczenie wpływu czynników ryzyka – dotyczy to przede wszystkim osteoporozy wtórnej.
Ze względu na mechanizm regulacji metabolizmu kostnego leki dzielimy na:
antyresorpcyjne: bisfosfoniany, kalcytonina, SERM, hormonalna terapia zastępcza;
o działaniu anabolicznym: analog parathormonu, ranelinian strontu
Grupy leków | Profilaktyka | Leczenie |
Bisfosfoniany (alendronian, risedronian, ibandronian) | Tak | Tak |
Sole strontu (ranelinian strontu) | Tak | Tak |
Kalcytonina | Nie | Tak |
Hormonalna terapia zastępcza | Tak | Nie |
Selektywne modulatory receptorów estrogenowych (raloksyfen) | Tak | Tak |
Analogi parahormonu | Nie | Tak |
Tab. 1. Zastosowanie poszczególnych grup leków w profilaktyce i leczeniu osteoporozy wg FDA
Bisfosfoniany – hamują procesy resorpcji tkanki kostnej poprzez ograniczenie dojrzewania i aktywności osteoklastów oraz nasilanie ich apaptozy. Skuteczność bisfosfonianów została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych i są one obecnie lekami pierwszego rzutu w leczeniu osteoporozy. Zarówno alendronian, jak i risedronian zmniejszają ryzyko złamań szyjki kości udowej oraz kręgów o ponad 50% rocznie i przypuszcza się, że wpływają one także na ryzyko złamań osteoporotycznych o innej lokalizacji. Sambrook i wsp. wykazali korzystny wpływ terapii bisfosfonianami na przebieg osteoporozy wywołanej przewlekłą glikokortykosteroidoterapią u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów.
Główne działania niepożądane bisfosfonianów wynikają z ich drażniącego wpływu na błonę śluzową przełyku i żołądka. Są to leki, których przyjmowanie wiąże się z pewnym reżimem, w celu zapewnienia dobrego wchłaniania i ograniczenia możliwości podrażnienia przewodu pokarmowego. Przestrzeganie tych reguł okazało się poważną przeszkodą dla utrzymania regularności wieloletniej terapii. Dlatego coraz częściej stosowane są siedmiokrotnie wyższe dawki 1 x w tygodniu. Jednorazowe przyjmowanie całotygodniowej dawki służy redukcji działań niepożądanych ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego oraz sprzyja systematyczności leczenia.
Przeprowadzone badania kliniczne porównujące terapie z dawką codzienną i 1 x w tygodniu udowodniły zbliżony przyrost masy kostnej w badanych grupach i znaczącą redukcję działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w grupie leczonej dawką 1 x w tygodniu. Trwają prace nad określeniem stopnia redukcji złamań podczas terapii 1x w tygodniu. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zwielokrotnionych dawek 1 x w miesiącu jest w fazie badań klinicznych.
Kalcytonina łososiowa – jest dobrze tolerowana i wykazuje stosunkowo mało działań niepożądanych. Niestety, przeprowadzone badania kliniczne wykazały, że wywołuje ona zdecydowanie słabszy efekt terapeutyczny, niż się początkowo spodziewano. W badaniu PROOF stwierdzono, że tylko dawka 200 j.m. dziennie zapobiega złamaniom kręgosłupa (dawki 100 j.m. i 400 j.m. nie wpływają na ryzyko złamań).
Ze względu na niewielki wpływ na redukcję złamań szyjki kości udowej wykorzystanie kalcytoniny ogranicza się do pacjentów, u których nie ma możliwości stosowania innych leków. Ze względu na równoczasowe działanie przeciwbólowe kalcytonina łososiowa w dawce 200 j.m. dziennie znalazła swoje zastosowanie w leczeniu chorych z nasilonymi dolegliwościami bólowymi w przebiegu osteoporotycznych złamań kręgów.
Selektywny modulator receptorów estrogenowych, raloksyfen (Evista) – w przeciwieństwie do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) ma zastosowanie zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu osteoporozy. Nie wykazuje on większości działań niepożądanych przypisywanych estrogenom będącym składnikiem HTZ, ma natomiast ochronny wpływ na gęstość mineralną kości, który wynika z oddziaływania na receptory estrogenowe.
Wspólnym działaniem niepożądanym dla estrogenów i raloksyfenu jest zwiększenie ryzyka zakrzepicy żylnej, a co za tym idzie także incydentów zatorowości płucnej. Raloksyfen nie powinien być stosowany u kobiet w okresie okołomenopauzalnym z objawami naczynioruchowymi, gdyż może je nasilać.
Teriparatide (Forsteo, rhPTH 1-34) – jest otrzymywanym dzięki inżynierii genetycznej rekombinowanym fragmentem ludzkiego parathormonu, charakteryzującym się anabolicznym wpływem na metabolizm kostny. W początkowym okresie badań klinicznych nad tym lekiem, prowadzonych na zwierzętach doświadczalnych, którym przez całe życie podawano nadfizjologiczne dawki teriparatidu, stwierdzono potencjalne działanie karcynogenne i indukowanie rozwoju zmian kostnych o typie osteosarcoma.
Dalsze wnikliwe badania, które objęły 1382 pacjentów leczonych do 3 lat analogami parathormonu, nie wykazały karcynogennego działania teriparatidu stosowanego w dawkach terapeutycznych u ludzi. Stwierdzono natomiast, że leczenie analogami parathormonu skutecznie zapobiega zarówno złamaniom kręgów, jak i złamaniom pozakręgowym u kobiet z osteoporozą pomenopauzalną. Wskazaniem do włączenia do terapii parathormonu jest zaawansowana osteoporoza o ciężkim przebiegu z licznymi złamaniami oraz ze współistniejącą udokumentowaną nieskutecznością innych metod terapeutycznych.
Forsteo podawany jest codziennie w postaci wstrzyknięć podskórnych i nie powinien być stosowany dłużej niż 18 miesięcy.
Ranelinian strontu (Protelos) – pobudza kościotworzenie poprzez aktywację osteoblastów, hamowanie różnicowania preosteoblastów i zmniejszanie aktywności osteoklastów. Udowodniono jego skuteczność w redukcji ryzyka złamań, w tym także kości udowej. Na szczególną uwagę zasługuje skuteczność redukcji złamań u pacjentek w początkowych fazach osteoporozy, co umożliwia wczesną ingerencję terapeutyczną.
Jest to lek doustny, w początkowej fazie stosowania w praktyce ambulatoryjnej. W badaniach klinicznych wykazywał się nie tylko dobrą skutecznością, ale był także dobrze tolerowany przez pacjentów.
Leczenie biologiczne – poszukiwanie nowych leków ma na celu wprowadzenie terapii bezpiecznej, odtwarzającej pełnowartościową tkankę kostną, dającej w krótkim czasie efekt przeciwzłamaniowy. W tym celu proponowane są modele terapii biologicznych, modyfikujących różnicowanie i aktywację osteoklastów (ingerencja w oddziaływania RANK, RANKL i osteoprotegeryny). Leki te znajdują się obecnie w fazie prób klinicznych.
Doświadczenia własne w leczeniu pacjentów z osteoporozą wtórną w przebiegu przewlekłych chorób zapalnych tkanki łącznej pozwalają wyróżnić tę grupę chorych ze względu na:
Złożoną, wieloczynnikową, etiolgię zaburzeń metabolizmu kostnego; zaburzenie zarówno procesów tworzenia, jak i resorpcji tkanki kostnej
Zwiększoną urazowość spowodowaną uszkodzeniem narządu ruchu, zaburzenie równowagi i koordynacji ruchowej powodujące zwiększoną ilość złamań kości
Częstsze dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego podczas przyjmowania leków doustnych (uszkodzenie po NLPZ, steroidach).
W leczeniu zwracamy szczególną uwagę na kinezyterapię, w celu ograniczenia upadków, a w konsekwencji złamań. U pacjentów, którzy wymagają przewlekłej steroidoterapii, prowadzone są działania zgodne z rekomendacjami ACR (2001) co do profilaktyki osteoporozy posteroidowej.
a) Pacjent rozpoczynający terapię (Encorton od 5 mg/d), planowany czas leczenia do 3 miesięcy:
modyfikacja stylu życia (wyeliminowanie papierosów, alkoholu)
ćwiczenia fizyczne, kontrola masy ciała
suplementacja wapnia
suplementacja wit. D
bisfosfoniany (należy zachować ostrożność u kobiet przed menopauzą).
b) Pacjent podczas przewlekłej steroidoterapii (Encorton od 5 mg/d):
modyfikacja stylu życia
ćwiczenia fizyczne, kontrola masy ciała
suplementacja wapnia
suplementacja wit. D
HTZ
Densytometria:
– jeżeli L2-L4 lub w szyjce T - score -1,0 SD i więcej, podaje się bisfosfoniany lub kalcytoninę u pacjentów z przeciwwskazaniami do bisfosfonianów;
– jeżeli BMD jest prawidłowe, wykonuje się kontrolną densytometrię co 1–2 lata.
Wprowadzenie bisfosfonianów doustnych, przyjmowanych 1 x w tygodniu, przyczyniło się do lepszej tolerancji profilaktyki i leczenia. W przypadkach pacjentów ze znacznym uszkodzeniem przewodu pokarmowego prowadziliśmy terapię pamidronianem podawanym we wlewach dożylnych w dawkach 60–90 mg, podawanych co 3 miesiące.
W przypadkach świeżych złamań i/lub dominujących w obrazie chorobowym dolegliwości bólowych stosujemy okresowo preparaty kalcytoniny w dawce 200 j.m./d podskórnie lub w aerozolu donosowym.
Nasze doświadczenia z ranelinianem strontu są zbyt krótkotrwałe, aby oceniać jego skuteczność. Zwracamy jednak uwagę na staranną ocenę stanu układu żylnego przed rozpoczęciem terapii, ponieważ niewydolność żył podudzi jest dość częstym działaniem niepożądanym tego leku.
Zachęceni publikacjami na temat możliwości terapeutycznych teriparatidu, jego działaniem anabolicznym na tkankę kostną i odtwarzaniem prawidłowej histopatologicznie kości, rozpoczęliśmy leczenie preparatem Forsteo u 2 pacjentek.
Charakterystyka chorych:
Wieloletni przebieg reumatoidalnego zapalenia stawów, obecnie IV/f3
Przewlekła steroidoterapia
Wielopoziomowe złamania trzonów kręgosłupa
Występowanie kolejnych złamań trzonów mimo prowadzonej terapii bisfosfonianami.
Obie pacjentki na dłuższych dystansach poruszały się za pomocą wózków inwalidzkich, zaopatrzone były też w gorset ortopedyczny. Leczenie rozpoczęliśmy bezpośrednio po zakończeniu przyjmowania bisfosfonianów. Zastosowano typowe dawkowanie, zalecając dodatkowo preparaty wapnia i wit. D.
Podczas wizyty kontrolnej po pierwszym miesiącu leczenia jedna z pacjentek zgłaszała zawroty głowy o nieznacznym nasileniu. Dolegliwości te ustąpiły w trakcie kolejnych miesięcy terapii. Spektakularną poprawę, zmniejszenie bólów pleców w stopniu umożliwiającym poruszanie się bez zaopatrzenia ortopedycznego, osiągnięto u jednej pacjentki w drugim miesiącu leczenia i u drugiej pacjentki w czwartym miesiącu terapii. W ciągu 10 miesięcy leczenia nie obserwowano nowych złamań. Zmiany densytometryczne zostaną oszacowane po roku leczenia. Terapia finansowana jest przez NFZ.
Oczywiście, nasze doświadczenia są bardzo skromne. Jednak osiągnięcie w obu przypadkach wyraźnej poprawy klinicznej u pacjentek, u których wcześniejsze, regularnie prowadzone leczenie nie okazało się skuteczne, oznacza, że opisana terapia może być szczególnie polecana.
„Przegląd Reumatologiczny” 2005, nr 5-6 (5-6), s. 1, 3.
Nasz serwis internetowy używa plików Cookies do prawidłowego działania strony. Korzystanie z naszej strony internetowej bez zmiany ustawień dla plików Cookies oznacza, że będą one zapisywane w pamięci urządzenia. Ustawienia te można zmieniać w przeglądarce internetowej. Więcej informacji udostępniamy w Polityce plików Cookies.